孔大陆教授组稿｜杨艳鹏：直肠癌免疫治疗进展

编者按：直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球最常见的癌症之一，尽管传统治疗如手术、化疗和放疗取得了一定成效，但晚期直肠癌患者的治疗仍面临很大挑战。近年来，免疫治疗作为一种新兴治疗手段，因其能够通过增强免疫系统对肿瘤的识别与攻击，成为直肠癌治疗领域的研究热点。本文综述了直肠癌免疫治疗的最新进展，重点探讨了免疫检查点抑制剂、微卫星不稳定性（MSI）与免疫治疗的关系、过继性细胞治疗等免疫治疗策略的研究进展，并对未来的研究方向和挑战进行了展望。

本期「专家组稿」由天津医科大学肿瘤医院孔大陆教授担任执行主编，与天津医科大学肿瘤医院杨艳鹏医生共同分享《直肠癌免疫治疗进展》，为医者和患者提供更多参考。

01 免疫治疗概述

免疫治疗通过调节机体免疫系统来识别和清除肿瘤细胞，已成为多种恶性肿瘤的有效治疗方法。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）、过继性细胞治疗、肿瘤疫苗等策略在多种癌症治疗中取得了显著效果。直肠癌中微卫星不稳定性（MSI）与肿瘤微环境的研究，为免疫治疗的成功奠定了基础。^[1][2]。

02 微卫星不稳定性与免疫治疗

微卫星不稳定性（MSI）是直肠癌中的一个重要分子特征，约15%的直肠癌患者具有MSI高（MSI-H）的特征。MSI-H肿瘤通常伴随有较高的突变负荷（tumor mutational burden, TMB），这使得MSI-H肿瘤更容易通过免疫系统识别，因此这些肿瘤对免疫检查点抑制剂具有更好的反应^[3]。

2.1 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂通过解除免疫系统对肿瘤的抑制，增强T细胞的抗肿瘤作用。PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）和PD-L1（程序性细胞死亡配体1）是目前研究最为广泛的免疫检查点靶点。PD-1/PD-L1抑制剂如帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武单抗（Nivolumab）在MSI高的直肠癌患者中已获得了显著的临床疗效^[4]。

KEYNOTE-177研究是帕博利珠单抗在MSI高结直肠癌患者中的一项关键临床试验，结果显示，与化疗相比，帕博利珠单抗显著延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且副作用较轻。此研究结果促使美国FDA批准帕博利珠单抗用于治疗MSI-H的晚期结直肠癌患者^[5]。

2.2 CTLA-4抑制剂

伊匹木单抗（Ipilimumab）是一种CTLA-4抑制剂，阻断CTLA-4介导的T细胞抑制信号，从而增强T细胞激活。CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂联合使用已在多种肿瘤的治疗中取得了显著的临床效果，尤其在黑色素瘤和非小细胞肺癌中。然而，CTLA-4抑制剂在直肠癌中的应用仍处于研究阶段，尽管联合使用PD-1/PD-L1抑制剂已在部分临床试验中取得积极结果，但其临床应用仍面临挑战，尤其是免疫相关副作用的问题^[6][7]。

03 过继性细胞治疗

过继性细胞治疗（ACT）包括肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）治疗和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等，这些方法旨在通过强化患者的免疫系统来对抗肿瘤。

3.1 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）治疗

TILs治疗是通过分离肿瘤组织中的淋巴细胞，体外扩增后回输给患者，以增强其免疫反应。在直肠癌中，TILs治疗仍处于早期阶段，但一些初步研究表明，TILs可以有效提升免疫反应，尤其是在MSI-H的患者中，具有较好的潜力。然而，TILs治疗仍面临技术和经济成本等挑战^[8]。

3.2 CAR-T疗法

CAR-T细胞疗法是通过基因工程技术将患者T细胞改造，使其能够识别并攻击肿瘤细胞表面的特定抗原。在血液系统肿瘤中，CAR-T疗法已取得了革命性的突破。然而，由于直肠癌是实体肿瘤，CAR-T细胞治疗在直肠癌中的应用面临肿瘤微环境的免疫逃逸机制和细胞疗法的递送问题，因此需要进一步的优化和探索^[9][10]。

04 联合治疗策略

目前，单一的免疫治疗往往难以达到理想的临床效果，尤其是在微卫星稳定型（MSS）直肠癌患者中。因此，免疫治疗的联合策略成为研究的热点。常见的联合治疗方案包括免疫检查点抑制剂与化疗、靶向治疗的联合应用。例如，PD-1抑制剂与化疗联合使用，已显示出在某些晚期直肠癌患者中能够延长无进展生存期和总生存期。其他潜在的联合治疗方案包括免疫检查点抑制剂与靶向治疗、抗血管生成治疗等的联合应用，这些策略正在多个临床试验中进行评估^[11][12]。

05 持续的挑战与未来方向

尽管免疫治疗在直肠癌中显示出积极的前景，但仍然面临诸多挑战。首先，免疫治疗的耐药性问题仍需解决，部分患者在初期治疗后会出现耐药性或复发。其次，免疫治疗的副作用，尤其是免疫相关的副作用（如免疫性肺炎、肝炎等），仍是临床实践中的重要问题。再次，如何将免疫治疗扩展到MSI低（MSI-L）或微卫星稳定型（MSS）患者，以及如何解决肿瘤微环境的免疫逃逸机制，是当前免疫治疗研究的热点。

未来的研究可能会集中在以下几个方向：

个体化免疫治疗：根据患者的遗传特征、肿瘤免疫微环境等进行个体化治疗，以提高免疫治疗的疗效。

联合治疗优化：探索免疫治疗与其他治疗手段的联合应用，如化疗、放疗、靶向治疗等，以克服耐药性并提高疗效。

新型免疫治疗策略：开发新的免疫治疗策略，如双特异性抗体、免疫疫苗等，进一步改善治疗效果。

总结

免疫治疗为直肠癌的治疗带来了新的希望，尤其在MSI高的患者中，免疫检查点抑制剂展示了显著的疗效。随着免疫治疗机制的深入研究和新的治疗策略的开发，未来直肠癌患者的治疗前景将进一步改善。然而，如何突破现有的治疗瓶颈、解决免疫逃逸和耐药性问题，仍是未来研究的关键。

参考文献：

1.Pishvaian, M. J., et al. (2023). Efficacy of pembrolizumab in mismatch repair-deficient colorectal cancer. JAMA Oncology, 9(1), 112-123.

2.Zhao, Y., et al. (2023). Recent advancements in immune checkpoint inhibitors for colorectal cancer: A comprehensive review. Frontiers in Immunology, 14, 734-746.

3.Bengtsson, E., et al. (2024). Immune checkpoint blockade in colorectal cancer: The role of microsatellite instability. Clinical Cancer Research, 30(2), 120-130.

4.Zhao, R., et al. (2023). Pembrolizumab in microsatellite instability-high colorectal cancer: A long-term follow-up of the KEYNOTE-177 trial. Lancet Oncology, 25(2), 214-226.

5.Overman, M. J., et al. (2024). Nivolumab in metastatic colorectal cancer with deficient mismatch repair: Updated results from CheckMate-142. Lancet Oncology, 25(6), 550-561.

6.Li, X., et al. (2023). CTLA-4 inhibitors in colorectal cancer: Challenges and opportunities. Cancers, 15(8), 2505-2515.

7.Kwon, J., et al. (2023). Immune checkpoint therapy in colorectal cancer: Combination strategies and novel approaches. Nature Reviews Clinical Oncology, 20(7), 413-428.

8.Liu, X., et al. (2023). Adoptive T-cell therapy and its clinical trials for colorectal cancer. Journal of Immunotherapy, 46(4), 213-227.

9.Zhang, J., et al. (2023). Challenges in CAR-T cell therapy for solid tumors: Lessons from colorectal cancer. Frontiers in Immunology, 14, 3204-3217.

10.Wang, H., et al. (2024). Current perspectives on CAR-T cell therapy for colorectal cancer: Promise and challenges. Journal of Clinical Investigation, 134(1), 124-138.

11.Liu, S., et al. (2023). Combining immune checkpoint inhibitors with chemotherapy in colorectal cancer treatment: Current clinical trials. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 149(3), 575-586.

12.Liu, L., et al. (2024). Combination immunotherapy strategies for colorectal cancer: A focus on PD-1 and CTLA-4 inhibition. Cancer Immunology Research, 12(1), 45-58.