读书报告 | 放化疗联合信迪利单抗新辅助治疗局部晚期pMMR直肠癌的II期临床研究

局部晚期直肠癌解剖结构复杂、术后并发症多、局部复发和远处转移率高，需要更加精细的临床管理。目前新辅助放化疗是pMMR/MSS局部晚期直肠癌患者的标准治疗方案。如何减少远处转移、增加保肛率、提供更高的观察和等待（W&W）策略的机会则是其LARC辅助治疗研究的重点。

放疗可能通过多种机制增强免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效，ICIs与放疗联合使用是一种很有前途的策略，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授课题组进行了一项单中心、开放标签、随机、2期临床试验，以评估放化疗联合信迪利单抗新辅助治疗局部晚期pMMR直肠癌效性和安全性。

从2020年6月15日至2022年7月15日随机1:1分配了134例患者接受新辅助放化疗+信迪利单抗或新辅助放化疗。对照组和实验组分别有2例和11例患者证实了cCR。其中，对照组2例、实验组9例选择了观察和等待（W&W）方法。所有11例cCR患者经随访至少13.77个月，仍处于W&W状态，无肿瘤再生或转移。在113例接受手术的患者中，16例在对照组，实验组21例达到了pCR。试验组和对照组的总CR分别为44.8% vs 26.9%，有显著性差异。

对57例肿瘤活检例以及28例手术肿瘤组织进行了RNA测序。结果显示实验组新辅助治疗后，免疫评分显著增加，肿瘤样本中有更多CD8+ T细胞富集。研究对117例组织进行了PD-L1检测，79.5%患者合并阳性（CPS）≥1，而只有10.3%患者肿瘤比例阳性（TPS）≥1%。以1-3作为cut-off值，PD-L1 CPS高的患者可能有更高的CR率。GSEA分析提示，与CPS ＜2相比，CPS ≥2肿瘤中的炎症反应、IL6-JAK-STAT3、TNF-a信号和IL2-STAT5信号上调。利用治疗前肿瘤RNA-seq数据，比较非CR和CR患者的基因表达谱进行差异基因表达分析，确定与治疗耐药性相关的关键基因血小板源生长因子a（PDGFA）和IL2受体亚基γ（IL2RG）进行进一步分析。在PDGFA和IL2RG高水平的患者中，内皮细胞和CD4+调节性T细胞分别显著增加。IL2RG的表达与CD4+ reg呈正相关。

治疗安全性方面，新辅助治疗期间最常见的3-4级毒性反应是骨髓抑制和腹泻。实验组中的3-4级潜在免疫相关不良事件为肝胆疾病、脂肪酶升高、黄斑丘疹和心肌炎。

综上所述，本研究结果表明：信迪利单抗和NACRT联合治疗可增加pMMR LARC患者的CR率，联合治疗具有可控的安全性， CPS可作为协同效应的生物标志物（Cancer Cell.2024 Sep 9;42(9):1570-1581.e4. doi: 10.1016/ j.ccell. 2024.07.004）。