突破性进展！吉林农大&沈阳农大联合揭示：松杉灵芝多糖促进免疫全面提升，结直肠癌治疗迎来新曙光！

直肠癌是一种起源于直肠乙状结肠交界处至齿状线区域的恶性肿瘤，其形成通常与腺瘤性息肉的演变相关。该病的成因复杂，涉及环境、饮食习惯、生活方式以及遗传等多个因素的共同作用。其临床表现与肿瘤的发展阶段和侵犯部位紧密相关，早期往往无明显症状，直至肿瘤发展影响排便功能或发生癌性出血时，患者才可能出现诸如频繁便意、腹痛、腹胀以及排便不尽感等症状。

治疗直肠癌时，会根据患者的身体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围及分期，采取包括手术、放疗、化疗、靶向治疗在内的综合个体化治疗方案。然而，治疗效果及预后受到疾病临床分期、病理组织学特征、手术是否彻底等多种因素的影响。

松杉灵芝，隶属于非褶菌目灵芝科灵芝属的真菌类。该物种主要生长于落叶松的树干基部，广泛分布于我国温寒带的长白山地区。它具有一定的药用价值，研究显示其可能具有抗肿瘤的特性；然而，其多糖成分对癌症的抗肿瘤作用尚未得到明确的科学验证。

近期，一篇题为“Structural characterization and anti-colorectal cancer activity of a fucogalactan purified from Ganoderma tsugae”的论文详细探讨了从松杉灵芝子实体中分离并纯化出的一种岩藻半乳聚糖（GTP-a2）在抗结肠炎相关癌症（CAC）方面的活性及其潜在作用机制。

图1 论文首页

GTP-a2抑制AOM/DSS诱导的小鼠结直肠肿瘤的发展

研究针对AOM/DSS诱导的小鼠模型，探讨了GTP-a2在抗结肠癌方面的功能。经处理的AOM/DSS组小鼠结直肠肿瘤体积及数量均有所增加。然而，在GTP-a2给药后，观察到结肠肿瘤的数量和大小均显著降低（图2B，F）。此外，结肠重量指数和出血情况亦得到明显缓解（图2B，G）。组织学检查揭示，AOM/DSS诱导的小鼠结肠中出现了复杂的隐窝出芽、发育不良和增生现象，而经过GTP-a2处理后，这些组织病理学改变显著减轻（图2C）。与未处理的AOM/DSS组相比，GTP-a2处理组小鼠的Ki67和Caspase-3表达降低，这表明肿瘤的侵袭能力有所下降（图2D，E）。

图2 GTP-a2抑制小鼠结直肠肿瘤的发展

GTP-a2调节AOM/DSS诱导的小鼠结肠中的代谢物

研究在结肠中共鉴别出576种代谢产物，涵盖脂质及类似脂质分子（占31.0%）、有机酸及其衍生物（占30.9%）、有机杂环化合物（占12.9%）（图3A）。PCA图揭示，GTP-a2显著影响了结肠中的代谢产物水平（图3B）。与正常组相比，经AOM/DSS处理的对照组有348种代谢产物发生变化，而经GTP-a2处理的AOM/CSS组则有304种代谢产物发生改变。

进一步分析显示，与AOM/DSS组相比，GTP-a2处理的小鼠代谢产物水平上升了17种，下降了32种。根据VIP评分大于1.5和p值小于0.05的标准，三组间共有30种代谢产物水平存在显著差异（图3D）。GTP-a2治疗后，与蛋白质消化和吸收、癌症中心碳代谢、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢以及矿物质吸收相关的20种代谢途径亦出现变化（图3E）。在这些显著变化的差异代谢产物中，ophiobolin A表现出抗癌活性，GTP-a2处理的AOM/DSS组中显著增加。

图3 GTP-a2调节小鼠结肠代谢产物水平

GTP-a2调节AOM/DSS诱导的小鼠结肠中的蛋白质

蛋白质组学分析揭示，在正常与未经处理的AOM/DSS组之间，存在192种差异表达蛋白质。进一步比较未经处理与GTP-a2处理的AOM/DSS组，发现11种蛋白质表达下调，5种蛋白质表达上调（p<0.05）（图4A）。通过三组比较分析，确定了11种表达显著变化的蛋白质（差异倍数≥2.0，p<0.05）。在未经处理的AOM/DSS组中，观察到6种蛋白质表达下调，包括Aldh1a3、Cma1、Slc39a4、Dmbt1、Clca3b和advillin，而GTP-a2处理后这些变化被逆转（图4B）。

KEGG富集分析指出，主要受影响的途径涉及病毒蛋白与细胞因子及细胞因子受体的相互作用，以及IL-17信号通路（图4C）。代谢组学与蛋白质组学结果的相关性分析显示，Aldh1a3、Cma1、Slc39a4、Dmbt1、Clca3b和advillin与代谢物变化相关（图4D）。Aldh1a3作为癌症干细胞标记物，在肿瘤组织中高度表达，激活PI3K/AKT途径，促进癌症侵袭和迁移。与正常组相比，AOM/DSS诱导的结肠中Aldh1a3表达水平升高，GTP-a2处理逆转了这一变化（图4E，F）。

图4 小鼠结肠的蛋白质组学分析

GTP-a2通过巨噬细胞极化抑制mTOR/PI3K/AKT信号传导调节免疫功能

与对照组相比，AOM/DSS诱导的结肠p-mTOR（200.52%）、p-PI3K（170.50%）以及p-AKT（175.59%）的表达水平显著上升。GTP-a2显著逆转了这些上升趋势（图5A）。此外，与未处理的SW480细胞相比，0.5和1mg/mL浓度的GTP-a2均导致Aldh1a3、p-mTOR、p-PI3K和p-AKT的表达水平显著降低（图5B）。

图5 GTP-a2调节mTOR/PI3K/AKT信号传导

免疫组织化学分析揭示，相较于对照组，经AOM/DSS诱导的结肠组织中，IFN-γ（p<0.01）、TGF-β（p<0.01）、IL-17A（p<0.01）的表达显著增强。与仅接受AOM/DSS诱导的小鼠相比，GTP-a2显著降低了IFN-γ、TGF-β、IL-17A的水平，并同时提升了IL-4在结肠中的表达水平。结果表明，Th1和Th17细胞的数量减少，而Th2细胞的数量增加（图6）。

图6 GTP-a2调节小鼠结肠中免疫细胞其标志蛋白的表达

结论

总之，GTP-a2能够通过调整AOM/DSS引发的小鼠结肠内的代谢产物和蛋白质含量，从而缓解CAC。进一步地，GTP-a2通过mTOR/PI3K/AKT信号传导途径调节Aldh1a3的表达水平，抑制巨噬细胞的极化现象，进而调节免疫反应，为GTP-a2在CAC治疗中的潜在应用提供了有力的证据支持。

参考文献：

Zhang X, Liu S, Wu K, Shu L, Li Y, Li L, Wang D. Structural characteization and anti-colorectal cancer activity of a fucogalactan purified from Ganoderma tsugae. Carbohydr Polym. 2025 Mar 15;352:123203. doi: 10.1016/j.carbpol.2024.123203