Nature子刊：首都医科大学张忠涛等报道了局部晚期直肠癌新辅助放化疗联合或不联合PD-1阻断的随机2期试验结果！

放疗显示出与免疫检查点抑制剂独特的抗肿瘤协同作用，这由来自局部晚期直肠癌(LARC)的单组试验的高病理学完全应答(pCR)率所表明。

2025年1月6日，首都医科大学张忠涛、姚宏伟、北京协和医院Xiao Yi、北京大学武爱文共同通讯在Nature Medicine在线发表题为“Neoadjuvant chemoradiation with or without PD-1 blockade in locally advanced rectal cancer: a randomized phase 2 trial”的研究论文，该研究进行了一项局部晚期直肠癌新辅助放化疗联合或不联合PD-1阻断的随机2期试验。研究结果表明，在新辅助放化疗后增加PD-1阻断治疗增加了LARC患者的pCR率，并且没有引起实质性的安全性问题。需要更大样本量的3期试验。

在全球范围内，结肠直肠癌的发病率在所有癌症类型中排名第三，并导致仅次于肺癌的第二大死亡。在中国，在所有直肠癌病例中，69.6%在诊断时被放射学分期为局部晚期(II/III期)疾病。关于局部晚期直肠癌的治疗标准(LARC)，所有主要的临床指南都建议在根治性手术前进行新辅助治疗。无论是完全新辅助治疗(TNT)还是传统的新辅助放化疗都可以达到一定的接近完全或完全反应率，为患者提供了保留括约肌手术甚至免手术监测计划的宝贵选择。近年来，新辅助免疫疗法已被证明能够诱导显著的肿瘤消退，特别是在免疫性炎症或热肿瘤中。在错配修复缺陷型LARC，新辅助单药抗PD-1治疗甚至达到了惊人的临床完全缓解率100%(12/12)。然而，在冷肿瘤中，如错配修复熟练的结直肠癌，单独的免疫治疗不会导致有意义的肿瘤消退。

主要终点的治疗方案和结果（图源自Nature Medicine）

遗憾的是，超过93%的LARC病例都是错配修复专家，这阻碍了免疫疗法的应用。因此，世界各地的肿瘤学家正转向利用现有的治疗方案将冷肿瘤转化为热肿瘤，以便为免疫治疗准备好肿瘤微环境并使其功效最大化。在这种情况下，基础研究表明，放疗显著增强了免疫检查点抑制剂(ICIs)的抗肿瘤作用。考虑到中低LARC患者新辅助放疗的必要性，在放疗中加入ICIs进行临床试验是可行和方便的。在这方面，几个单组试验报告了令人鼓舞的病理完全缓解(pCR)率，范围从23%到48.1%，具有可接受的安全性。这些探索性试验一致将pCR作为主要终点，因为它与直肠癌的总生存率密切相关。

在这项随机POLARSTAR试验中，研究人员旨在进一步评估在LARC新辅助放化疗中加入免疫检查点阻断的有效性和安全性。初步证据表明，在新辅助的长疗程放化疗后，依次加入PD-1阻断药可增加LARC患者的pCR率，同时，不会引起实质性的安全性问题。需要更大样本量的3期试验。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41591-024-03360-5#Sec19