一例NRAS突变晚期直肠癌伴肺转移多线治疗的MDT病例讨论

一、病例介绍

患者基本情况

患者：男性，50岁

现病史：患者因“反复便血”于2022年4月入住东莞市人民医院普济肛肠科。

体格检查：无特殊。

既往史：既往丙肝病毒携带

家族史：无特殊

治疗经过

2022-4 MRI：直肠下段肠壁增厚并肿块隆起，考虑肠癌，伴直肠周围系膜稍模糊，直肠周围、骶前间隙、直肠上静脉周围多发淋巴结增大。

2022-4-1 内镜：

患者于202年4月到中山大学附属肿瘤医院就诊，基因检测结果为NRAS、PIK3CA突变。

初步诊断：1、（下段）直肠中分化腺癌NRAS突变，BRAF、HER-2阴性，MSS cT3N+M0 III期；2、丙肝

一线治疗

患者在中山大学附属肿瘤医院于2022年4月开始行4程XELOX方案新辅助化疗及于2022-5-7行盆腔VMAT放疗，剂量：PTV-GTV 50Gy/25Fx，PTV45GY/25fx。

2022-8中山大学附属肿瘤医院CT：提示肺结节增大、增多。

MDT建议患者更换二线方案化疗+靶向药物治疗，患者拒绝二线治疗，再次返回东莞市人民医院肛肠科，于2022-9行腹腔镜超低位直肠癌括约肌间切除术（ISR）+回肠造瘘术。

病理：1、（直肠）中分化腺癌（溃疡型），癌组织穿透肌层浸润至周围脂肪组织。肿瘤出芽：1级，神经见癌侵犯，脉管内未见癌栓。送检肠管两端外科手术切缘，环周围切缘未见癌累及。肠周淋巴结未见癌转移（0/4），另见肿瘤结节1枚。新辅助治疗后病理学评估：2级（部分反应，残余癌细胞伴显著肿瘤退缩）。ypT3N1Mx。

二线治疗

术后伤口恢复一般（术后2-3月都在门诊处理瘘口问题），于2022-12-13复查胸部CT提示肺转移瘤较前增大，考虑肿瘤进展，有姑息治疗指征。排除禁忌症，2022-12-15至2023-6-16行12程“贝伐珠单抗375mg”+FOLFIRI“伊立替康320mg+亚叶酸钙500mg+氟尿嘧啶0.5g 1v,4.5g civ48小时”化疗，最大疗效：SD。

2023-6-30、7-21、8-12行3程“贝伐珠单抗570mg+卡培他滨3.5/天*14天”维持靶向+化疗，2023-8复查CT评估：PD。

三线治疗

2023-9-5行患者要求行肺肿瘤穿刺活检，同时CT提示肺转移性灶进展。于2023-9-21至2024-3-20行9程信迪利单抗200mg+呋喹替尼3mgd1-14靶向免疫治疗，最大疗效为SD。

四线治疗

2024年4月复查CT提示肿瘤进展，于2024-4-11至2024-9-07行11程贝伐珠单抗+自备曲氟尿苷替匹嘧啶靶向化疗，最大疗效：SD。每3个月复查一次CT。

五线治疗

2024年9月份患者左侧肩部疼痛，复查CT示疾病进展。于2024-9开始行肩胛骨处放疗：6-MV-X线，调强放疗，每日1次，共放疗10次 3Gy每次。2024-9-25、10-20予更换治疗方案治疗2程:信迪利单抗200mg+贝伐珠单抗580mg+西达本胺30mg 每周二次。

六线治疗

2024-11-13完善CT复查，（肺、肝、肩胛骨处肿物）均肿瘤进展，疗效评价PD，于2024-11-13行贝伐珠单+伊立替康0.34g+雷替曲塞3.8g方案治疗2程，效果不佳。

接下来使用了一个疗程的贝伐珠单抗+奥沙利铂+5-FU方案，但患者疗效并不理想，肝功能不佳，出现黄疸，胆红素约为40-50μmol/L，此时主治医生认为患者再做治疗意义不大，因此后续未进行治疗，目前正在疗养。

治疗小结

二、病例讨论

问题 1：请谈谈对这个患者治疗过程的体会及后续治疗的建议。

中山大学肿瘤防治中心-影像科-蔡培强：

一般来说，在初诊时我们通常使用T2序列成像，特别是高分辨率的T2序列。虽然目前提供的初始影像（2022-4 MRI）图片数量较少，且都是增强扫描图像，但仍然可以进行分析。

从右图可以看到，肿物位于下段。病变似乎侵犯了管壁的上缘，这个区域可能存在收缩。但从这张图像来看，后方暂时没有受累。左图显示应该是有侵犯直肠系膜，所以是T3。总的来说，在淋巴结范围内没有发现明显异常。

我查看了该患者在我们医院的既往检查记录。确实发现直肠系膜里面有不少淋巴结，骶前也有淋巴结，看起来都像是转移。根据院内第一次肺部CT检查结果显示，好像还没出现转移，第二次胸部CT就显示有小的结节，但随后逐渐出现多处肺转移瘤。这种情况通常需要考虑转移性病变的可能。

中山大学肿瘤防治中心-病理科-奚少彦：

这个病人最初在我们中心进行的病理检查我没有看到，但手术后的标本报告非常详尽，显示为PT3肿瘤，并且有部分治疗反应，但不是病理完全缓解（pCR），也没有接近缓解，只能评价为治疗有效，但肿瘤缩小的程度不够理想。手术过程中进行了四个淋巴结的清扫，虽然未发现癌细胞。由于治疗前考虑为N+，我们仍需关注这些淋巴结的状况。即使没有发现癌细胞，是否存在治疗反应也是需要评估的。如果淋巴结完全没有治疗反应，可能意味着之前的淋巴结清扫不够彻底。因此，依据手术切除的标本，考虑病理分期为ypT3N1c。

另外，这个病人存在NRAS突变。在结直肠癌中，KRAS突变更为常见，而NRAS突变相对较少，仅占结直肠癌病例的约3%左右。此外，有限的研究表明，NRAS突变的预后和生物学行为均不如KRAS突变。

从这个患者的情况来看，整体的治疗反应和后续的进展也间接反映了肿瘤的进一步发展。此外，相关检测也做得比较全面，包括BRAF、HER2、MSS等。在我们中心的结直肠癌治疗中，我们大致也是做这些检测项目。结果显示，除了NRAS突变外，其他均为野生型。

中山大学肿瘤防治中心-内科-鲁运新：

这个病例的特点是，一名较年轻的男性患者，最初被诊断为局部晚期直肠癌，并接受了新辅助化疗。然而，在化疗结束后不久，患者出现了肺部转移。根据我们医院系统显示，确认了在新辅助放化疗后的胸部CT显示肺部结节增多增大。由于一线治疗失败，患者转入二线治疗，并在后续治疗中达到约3年的总生存期（OS），这符合晚期直肠癌的平均水平，说明治疗是相对规范和成功的。

在药物治疗方面，患者的二线和三线治疗选择基本符合指南。三线治疗中，患者主要以肺部转移为主，因此选择了对TKI或TKI联合免疫可能更敏感的方案。在三线治疗中，TKI加免疫的方案表现出较好的无进展生存期（PFS），达到约7个月，这是患者在二线治疗之外最长的PFS记录，符合其临床病理特征。然而，随着病情进展，患者出现了肝脏转移，对既往治疗方案的反应不佳，显示出对新方案的需求。

针对患者的骨转移，除了放疗，目前难以找到更好的处理办法。肿瘤的进展直接影响症状的加重，因此控制肿瘤进展是关键。如果无法控制肿瘤，止痛药是目前应对骨转移病灶疼痛的主要手段。

最后，针对T3直肠下段N阳性的直肠癌，治疗理念有所更新。越来越多的选择新辅助放化疗，甚至在化疗基础上加免疫治疗。内科治疗方向上，已达到标准化，唯有在NRAS检测方面，建议重新穿刺标本进行基因检测，或者使用液体活检。如果NRAS为野生型且患者体能良好，伊立替康联合爱必妥方案也是可行的选择。

中山大学肿瘤防治中心-放疗科-常晖：

该患者在我院接受新辅助放化疗后，复查时发现病灶有所缩小。由于患者后续出现多发转移，治疗以内科为主，放疗的应用主要局限于骨转移的治疗。针对骨转移，患者接受了30 Gy的放疗（10次，每次3 Gy）。按照结直肠癌的Alpha/Beta比值换算，等效生物学剂量仅为30多Gy，这是一个相对较低的剂量。

对于病灶局限或症状明显的患者，我们通常会给予更高剂量的放疗，类似于原发病灶的治疗方案，剂量可达50 Gy甚至65 Gy。虽然治疗部位位于肩胛骨，主要涉及臂丛神经，对总剂量的耐受性较好，但单次大剂量照射可能会增加神经损伤风险。因此，为了达到更好的肿瘤控制和止痛效果，建议适当提高放疗剂量。

患者在治疗过程中最初主要表现为肺部进展。虽然内科治疗规范，但由于手术后恢复不理想，导致化疗延迟了2-3个月。根据手术后病理显示TRG2级，提示肿瘤对放射线较为敏感。在这种情况下，如果无法及时开始系统治疗，而肺转移持续增大，可以考虑通过放疗或介入治疗进行局部控制，以防止肿瘤负荷增加导致进一步转移。

此外，患者后期使用了免疫治疗。放疗领域目前有一个新的理念称为"远隔效应"，即通过大剂量照射使肿瘤发生坏死而非凋亡，快速释放抗原，从而激活免疫系统，有助于控制其他部位的转移。虽然这一理念尚未在大规模临床研究中得到验证，但小样本研究显示出一定潜力。因此，可以考虑在免疫治疗同时或之前，对较大的肺转移灶使用立体定向放射治疗（SBRT），利用远隔效应可能为患者带来额外的获益机会。

问题 2：患者在二、三线治疗时都出现过病灶短暂缩小的情况，如果该病例在一线治疗时选择FOLFIRI 方案或者联合贝伐珠单抗会不会有更好的效果？

中山大学肿瘤防治中心-内科-鲁运新：

我认为这个问题值得探讨。目前在国内，我们习惯使用FOLFOX奥沙利铂作为一线化疗药物。实际上，奥沙利铂和伊立替康虽然都是化疗药物，但它们的作用机制是不同的。

不同类型的患者对这两种化疗药物的反应可能会有所不同，这种差异肯定是存在的。但目前还缺乏一个很好的指标来指导我们如何选择。而且由于我们中心目前的现状是，很多二线治疗都选择FOLFIRI作为临床研究的对照组，所以我们的一线治疗都主要以常规奥沙利铂为主。

之前我们与国外专家交流时了解到，国外更倾向于选择伊立替康作为主要的一线治疗方案。他们认为伊立替康没有剂量限制性毒性，除了腹泻的副作用外，不会出现像奥沙利铂那样的神经损伤这种剂量限制性毒性。因此，很多患者可以较长时间使用伊立替康，这是我个人的观点。

三、MDT小结

东莞市人民医院-肿瘤内科-刘琦：

这个病例是一位直肠下段患者，病理显示NRAS突变。治疗前分期为T3N0M1，在化疗过程中发现肺部转移。经过六线治疗，患者总生存期达到3年。这个病例引发了几个重要的临床思考：

首要是关于一线治疗方案的选择。如果我们一线不选择XELOX方案，而是选择FOLFIRI方案或联合靶向治疗会不会取得更好的效果。对于体质较好的患者，三药联合方案也是一个可选择的治疗策略。这说明在一线治疗方案的选择上还有优化空间，可以考虑FOLFIRI、靶向联合治疗或三药化疗等方案。

其次，关于肺转移的处理策略。考虑到患者术后病理显示对放疗反应良好，在发现肺部转移灶时，加用立体定向放疗（SBRT）可能会取得更好的局部控制效果。从术后病理结果来看，放疗在整个治疗过程中发挥了重要作用。因此，如果能够通过SBRT更好地控制肺部转移灶，可能会延缓或减轻后续的肝转移、骨转移等进展。

这个病例提示我们在结直肠癌的治疗中，需要根据患者的具体情况，合理选择和优化治疗方案，同时也强调了多学科协作的重要性。通过放疗、化疗等多种治疗手段的合理组合，可以为患者争取更长的生存期和更好的生活质量。