Leukemia：ZUMA-3试验三年分析：Brexucabtagene Autoleucel在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病中的应用

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于造血干细胞的恶性肿瘤，主要影响儿童和成人。尽管在过去的几十年里，ALL的治疗取得了显著进展，但复发/难治性（R/R）B细胞ALL患者的预后仍然较差。传统的化疗方案在R/R ALL患者中的疗效有限，长期生存率较低。近年来，靶向治疗如博纳吐单抗和奥英妥珠单抗的出现，虽然在一定程度上改善了患者的预后，但其长期生存率仍然不理想。博纳吐单抗和奥英妥珠单抗在R/R ALL患者中的完全缓解（CR）/CR伴不完全血液学恢复（CRi）率分别为44%和74%，但中位总生存期（OS）仍低于8个月。为了克服这些挑战，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法作为一种新兴的治疗手段，已经在R/R ALL患者中显示出良好的疗效。CAR T细胞疗法通过基因工程改造患者的T细胞，使其能够识别并攻击表达特定抗原的肿瘤细胞。CD19是一种在B细胞ALL中广泛表达的抗原，因此成为CAR T细胞疗法的重要靶点。目前，已有多款针对CD19的CAR T细胞产品在R/R ALL患者中进行了临床试验，并显示出较高的缓解率和生存改善。Brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）是一种自体抗CD19 CAR T细胞疗法，已在多个国家获得批准用于治疗R/R B细胞ALL患者。Brexu-cel在ZUMA-3试验中表现出色，显示出较高的CR/CRi率和较长的OS。然而，随着时间的推移，长期疗效和安全性数据仍然需要进一步验证。本文将对ZUMA-3试验三年随访结果进行详细分析，探讨brexu-cel在R/R B细胞ALL患者中的持续疗效和安全性。

方法

ZUMA-3是一项单臂、多中心、I/II期临床试验，旨在评估brexu-cel在R/R B细胞ALL患者中的疗效和安全性。试验纳入了年龄≥18岁的R/R B细胞ALL患者，要求患者在骨髓中有超过5%的原始细胞。符合条件的患者允许在入组前接受过alloSCT，但必须在入组前至少100天完成，并在入组前至少4周停用免疫抑制药物。患者在接受brexu-cel治疗前，必须确认CD19肿瘤表达，若CD19肿瘤表达被量化，则要求≥90%的CD19阳性原始细胞。试验设计为单臂，患者接受白细胞分离术和条件化疗（静脉注射氟达拉滨25 mg/m²，第-4、-3和-2天；静脉注射环磷酰胺900 mg/m²，第-2天），随后在第0天输注目标剂量的brexu-cel（1×10^6 CAR T细胞/kg）。试验未规定后续巩固性alloSCT的具体方案，但允许在医生判断下进行。主要终点为总体CR/CRi率，次要终点包括OS、无病生存期（DFS）、复发率、alloSCT率和安全性。

研究结果

截至2022年7月23日，ZUMA-3试验的中位随访时间为41.6个月，共纳入78例患者。总体CR/CRi率为74%，其中CR率为63%。中位无病生存期（DOR）为14.6个月，最佳总体微小残留病（MRD）阴性率为79%。在所有接受治疗的患者中，中位OS为25.6个月，而在响应者（n=58）中，中位OS为38.9个月。值得注意的是，有9名患者在数据截止时仍处于缓解状态，未接受后续治疗或alloSCT。在不同亚组中，brexu-cel的疗效表现一致。无论患者是否接受过博纳吐单抗和奥英妥珠单抗治疗，或者是否接受过alloSCT，brexu-cel均显示出良好的疗效。然而，接受过博纳吐单抗和奥英妥珠单抗治疗的患者的中位OS相对较低，分别为15.9个月和8.8个月。这可能与这些患者基线特征不同有关，如更高的疾病负担和更多的既往治疗线数。

安全性分析

在ZUMA-3试验中，brexu-cel的安全性表现总体良好。最常见的不良事件包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经学事件。CRS通常在输注brexu-cel后的几天内发生，大多数为轻度至中度，严重CRS（≥3级）的发生率为32%。神经学事件的发生率较高，严重神经学事件（≥3级）的发生率为24%。这些不良事件大多可控，并且可以通过标准的治疗措施进行管理。值得注意的是，试验中没有报告新的安全性信号，也没有发现与brexu-cel相关的严重不良事件。这表明brexu-cel在长期随访中具有良好的耐受性。此外，试验中未发现T细胞恶性肿瘤的病例，进一步支持了brexu-cel的安全性。

结论

ZUMA-3试验三年随访结果显示，brexu-cel在R/R B细胞ALL患者中表现出持久的疗效和良好的安全性。试验结果表明，brexu-cel能够显著改善患者的生存率，并且在长期随访中显示出较高的缓解率和较低的复发率。尽管接受过博纳吐单抗和奥英妥珠单抗治疗的患者的中位OS相对较低，但brexu-cel在其他亚组中的表现仍然令人鼓舞。总体而言，ZUMA-3试验的结果支持brexu-cel作为R/R B细胞ALL患者的一种有效治疗选择。然而，考虑到试验中的一些局限性，如单臂设计和小样本量，未来的研究需要进一步验证brexu-cel在不同患者群体中的疗效和安全性。此外，随着更多数据的积累，brexu-cel在R/R B细胞ALL患者中的应用前景将更加广阔。

原始出处

Shah BD, Cassaday RD, Park JH, Houot R, Oluwole OO, Logan AC, et al. Three-year analysis of adult patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia treated with brexucabtagene autoleucel in ZUMA-3. Leukemia. 2025; doi: 10.1038/s41375-025-02532-7.