Cell Metabolism 山东大学齐鲁医院曹义海/张澄/张运/陈玉国团队合作发现甜味剂阿斯巴甜促进动脉粥样硬化的作用和机制

非营养型甜味剂(Non-nutrient sweeteners, NNS)具有甜度高、热量少、成本低的优点，是深受消费者喜爱的糖替代品，已广泛应用于食品和药品的生产。目前常用的NNS有20余种，包括天然甜味剂和人造甜味剂(Artificial sweeteners, ASW)，其中阿斯巴甜是最常用的人造甜味剂之一。流行病学研究发现，添加糖的摄入与肥胖、2型糖尿病、心脑血管疾病等具有相关性，但甜味剂阿斯巴甜与动脉粥样硬化的关系目前尚未见报道。

2025年2月19日，山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室曹义海院士、张澄院士、张运院士和陈玉国教授团队在Cell Metabolism在线发表了题为“Sweetener aspartame aggravates atherosclerosis through insulin-triggered inflammation”的研究论文，在国际上首次发现了甜味剂阿斯巴甜促进动脉粥样硬化发生和发展的作用及机制，为该病的防治提供了新的思路。

首先，课题组使用含不同浓度阿斯巴甜和不含阿斯巴甜的高脂饲料喂养ApoE^-/-小鼠12周，发现与单纯高脂饲料喂养的对照组相比，阿斯巴甜可浓度和时间依赖性地促进动脉粥样硬化斑块形成，且增加斑块的不稳定性。

为了明确阿斯巴甜和蔗糖作用的差异性，课题组选择了甜度相近的含蔗糖的高脂饲料作为阳性对照组，结果发现，与单纯高脂饲料喂养的对照组相比，阿斯巴甜在早期(4周)时就有促动脉粥样硬化的作用，而蔗糖在12周才有明显的促动脉粥样硬化的作用。因此，与蔗糖相比，阿斯巴甜促进动脉粥样硬化的作用更强。

研究显示，阿斯巴甜摄入不影响小鼠的体重、体脂率和摄食量，但降低小鼠的糖耐量并增加胰岛素抵抗。因此，课题组推测阿斯巴甜促进动脉粥样硬化的作用可能与胰岛素有关。深入研究发现，无论是急性抑或长期摄入阿斯巴甜，均可促使小鼠非血糖依赖性地分泌胰岛素。课题组在猴子中的研究发现，食用阿斯巴甜后同样会促使非血糖依赖性的胰岛素分泌增加，甚至导致低血糖症状。

为了确认阿斯巴甜促进动脉粥样硬化的作用与胰岛素相关，课题组通过在小鼠体内植入胰岛素泵和注射链脲佐菌素损伤胰岛β细胞的方式进行验证。结果显示，外源性给予大量胰岛素同样可促进动脉粥样硬化的发生和发展并导致斑块不稳定，而损伤胰岛β细胞使其不能分泌胰岛素后，阿斯巴甜促进动脉粥样硬化的作用也随之消失。以上结果证实，阿斯巴甜是通过胰岛素依赖途径促进了动脉粥样硬化的发生和发展。

为了明确胰岛素导致动脉粥样硬化的分子机制，课题组聚焦于胰岛素和内皮细胞的相互作用。通过转录组测序分析，课题组找到了CX3CL1-CX3CR1这一信号通路。研究表明，胰岛素可刺激小鼠主动脉内皮细胞使其高表达CX3CL1蛋白，这是一种同时拥有趋化和黏附两种功能的蛋白。在CX3CL1-CX3CR1通路的作用下，更多的单核/巨噬细胞向内皮细胞趋化、黏附和迁移，并促使单核/巨噬细胞向炎症表型转化。

课题组同时构建了Cx3cr1单核/巨噬细胞条件性敲除的ApoE^-/-小鼠，并使用含阿斯巴甜的高脂饲料喂养，结果显示，喂养后4周、8周和12周，阿斯巴甜促进动脉粥样硬化的作用均被抑制。

综上所述，阿斯巴甜通过胰岛素促进了动脉粥样硬化的发生和发展，增加了斑块不稳定性。这一发现是否适用于人类有待验证，但为食品和药品中添加剂的使用敲响了警钟。

该论文的第一作者是山东大学齐鲁医院心内科博士生武蔚杰，瑞典卡罗琳斯卡医学院曹义海院士、山东大学齐鲁医院心内科张澄院士和张运院士以及急诊科陈玉国教授为该论文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一作者单位。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.006