J Clin Invest 中山大学附属第八医院黄辉教授团队揭示TET2调控血管钙化的新机制

血管钙化是心血管疾病事件的重要病理改变，血管平滑肌细胞(VSMCs)成骨表型转化在血管中层钙化的发生发展中起着关键作用。DNA去甲基化酶TET2与心血管疾病密切相关，携带TET2突变或TET2功能丧失的患者的心血管疾病的风险更高，其中包括动脉粥样硬化、肺动脉高压、主动脉瓣狭窄、心力衰竭等。同时研究发现，TET2是维持VSMCs正常表型的重要表观调节因子，但TET2是否在VSMCs成骨转分化中发挥作用以及如何发挥作用仍未知。此外RUNX2在血管钙化中的作用得到广泛的认同，但是具体的表观调控机制，依然众说纷纭。

2025年3月11日，中山大学附属第八医院心内科黄辉教授团队在Journal of Clinical Investigation杂志发表了题为“TET2 suppresses vascular calcification by forming inhibitory complex with HDAC1/2 and SNIP1 independent of demethylation”的论文。该研究系统阐明了TET2调控血管钙化的分子机制，为血管钙化的治疗提供了新的思路。

首先，作者在钙化的人血清、钙化的人及小鼠血管标本中以及人原代血管平滑肌细胞中，检测到TET2表达下调。

为明确TET2在血管钙化中的作用，作者通过体外敲减及过表达实验证实TET2调控血管钙化。随后利用重组腺相关病毒对VSMC中TET2进行特异性敲减。结果发现，维生素D3模型及腺苷诱导的慢性肾脏病钙化模型小鼠中TET2敲减后，血管钙化明显加重。

机制上, TET2在RUNX2基因P2启动子富集并抑制其活性，而酶的功能缺失突变型也具有同样的作用。TET2不通过DNA去甲基化，而是通过降低P2启动子区的H3K27ac来抑制基因的转录。TET2通过与HDAC1/2相互作用，进而去乙酰化H3K27ac而抑制启动子的活性，进而抑制血管钙化。

SNIP1促进TET2与HDAC1/2在RUNX2 P2启动子区的互作，进而在TET2调控血管钙化中发挥关键作用。进一步的体内敲减SNIP1实验证实，SNIP1缺失加重血管钙化。

综上，本研究发现TET2在血管钙化中的关键作用，证实了TET2-HDAC1/2-SNIP1复合物在RUNX2基因转录调控中的功能。同时也阐明了TET2缺失导致VSMCs去分化的同时，对RUNX2的抑制作用也解除，进而导致VSMCs转分化为成骨表型细胞，而不是其他表型。这一发现增强了我们对调控VSMC命运的分子机制以及血管钙化相关的病理生理过程的理解，同时也为TET2发挥抑制基因转录作用的潜在机制提供了新的视野。

中山大学附属第八医院的贺大雨、马建帅以及周紫婷为本文的共同第一作者。中山大学附属第八医院黄辉教授、张亭亭副研究员、张焕基主任医师以及香港城市大学尹慧勇教授为本文的共同通讯作者。本研究获得深圳市重大慢性病精准防控与代谢研究重点实验室、国家自然科学基金委重点项目、深港联合资助项目和深圳市医学研究专项资金等项目的资助。

最后通讯作者：黄辉，二级教授，一级主任医师，教育部霍英东优秀高校青年教师，中山大学附属第八医院副院长。主要从事动脉钙化的新机制及防治的研究，2022年牵头发布我国血管钙化领域专家共识，参编《中国高血压防治指南(2024年修订版)》和《代谢相关性脂肪肝病与心血管疾病风险的国际多学科共识声明》。以代谢性炎症、衰老与表观遗传学等方向为切入点，近年发表Circulation (2022, 2023)、J Clin Invest (2021, 2022, 2025)、Hypertension (2018, 2021, 2022)、Signal Transduct Target Ther (2021, 2022, 2023, 2024)、Cell Death Differ、Cardiovasc Res和Arterioscler Thromb Vasc Biol等系列创新性成果，多篇文章入选ESI高引用论文、高价值论文TOP100、中国心血管病十大研究论文和封面故事。牵头组建广东省营养代谢和重大慢性病精准防控粤港澳高校联合实验室、深圳重大慢性病精准防控与代谢研究重点实验室等科研平台。研究成果先后获得中国药学发展奖-杰出青年学者奖、中国技术市场协会金桥奖、中国产学研合作创新奖、中华医学科技奖、广东医学科技奖、广东省精准医学科学技术自然科学奖和深圳市科技进步奖。

黄辉教授团队长期招收博士后、专业型和学术型研究生，诚邀有志之士加盟，筑梦中山大学·深圳！

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/186673