Circ Res 复旦大学附属中山医院葛均波院士/张英梅教授/任骏教授/刘硕霖团队揭示March2调控主动脉瘤/夹层的新机制

主动脉瘤/夹层(AAD)是一种致死率极高的心血管急症，目前缺乏有效药物治疗。我国AAD发病率逐年上升，即使通过手术或介入治疗控制病情，患者仍面临高复发和远期并发症风险。AAD主要表现为血管平滑肌细胞(VSMCs)的凋亡及表型转变，进而导致主动脉瘤、主动脉夹层和破裂。然而，AAD的分子调控网络仍不清晰，尤其是与代谢重编程和表观遗传修饰相关的调控机制亟待深入研究。

2025年3月13日，复旦大学附属中山医院葛均波院士/张英梅教授/任骏教授/刘硕霖团队在国际心血管顶级期刊Circulation Research上发表了题为“March2 Alleviates Aortic Aneurysm/Dissection by Regulating PKM2 Polymerization”的研究论文。该研究首次揭示了E3泛素连接酶March2通过调控PKM2多聚化抑制VSMC凋亡、减轻AAD病理的新机制，为AAD的治疗提供了全新靶点。

首先，该研究通过对人AAD血管组织进行单细胞测序，发现March2在AAD患者的VSMCs中低表达。作者对此结果进行了验证，显示AAD患者与β-氨基丙腈(BAPN)诱导AAD小鼠模型的VSMCs中表达显著降低。JASPAR数据库分析和荧光素酶报告实验显示，转录因子Thra通过结合March2启动子调控其表达，AAD中Thra活性抑制导致March2下调。

接着，为了明确March2对AAD的影响，研究者构建了March2全身敲除(March2^-/-)与VSMC特异性敲除(March2^fl/fl;Tagln^Cre)小鼠，并予以BAPN诱导AAD造模。结果显示，March2的两种敲除能够显著恶化BAPN诱导小鼠的死亡率与AAD发生率，加重BAPN诱导所导致的主动脉直径的增加、夹层动脉瘤的形成以及弹性蛋白紊乱程度。而通过腺相关病毒(rAAV9)恢复VSMC中March2表达可有效缓解AAD进展。这表明March2很可能在AAD中发挥重要作用。

转录组测序发现，BAPN诱导的March2^fl/fl;Tagln^Cre小鼠主动脉组织中糖代谢相关通路，尤其是糖酵解显著富集。质谱分析及免疫沉淀技术证实，March2与糖酵解限速酶PKM2 (117-218 aa region)直接结合，通过对其166号赖氨酸位点进行K33连接的泛素化修饰，促进PKM2从二聚体向四聚体转化，使葡萄糖代谢更多地流向四聚体介导的呼吸链，而非二聚体介导的有氧糖酵解。

研究发现，AAD患者血清中乳酸水平显著升高，在BAPN诱导的AAD小鼠模型主动脉组织及体外TNF-α处理的VSMCs中，同样发现泛组蛋白乳酸化(pan Kla)和组蛋白H3K18位点乳酸化(H3K18la)水平的明显增加。而March2缺失则进一步加剧pan Kla和H3K18la的积累。研究者运用CUT-Tag、CUT-Tag-qPCR等技术揭示，H3K18la信号增强的基因簇与细胞凋亡密切相关，March2缺失显著增强H3K18la在p53启动子区域的富集，促进p53表达，加速VSMC的凋亡。而March2过表达可逆转这一趋势。最后，体内、外实验发现，PKM2特异性激活剂TEPP-46促进PKM2四聚体形成，显著抑制March2缺失诱导的VSMC凋亡和AAD恶化，在动物模型中展现出明确的治疗效果。这些研究结果显示了TEPP-46在AAD损伤中的保护作用，凸显其作为AAD管理候选药物的潜力。

综上，本研究发现March2是AAD中VSMC凋亡的关键抑制因子，其通过代谢-表观遗传偶联机制(PKM2亚型转变/糖代谢重编程-乳酸-H3K18la-p53轴)维持血管稳态。这一发现不仅深化了对AAD发病机制的理解，还为开发靶向March2/PKM2通路的药物提供了理论依据。未来，通过基因治疗或小分子药物调控March2活性，有望成为AAD治疗的新策略。

复旦大学附属中山医院张英梅教授、任骏教授、刘硕霖博士(现在上海交通大学医学院附属瑞金医院工作)为本文共同通讯作者。复旦大学附属中山医院李艺然博士、刘硕霖博士、王立涛博士和杜煜昕博士为共同第一作者。该工作得到葛均波院士的大力支持，并受到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。

论文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325049