ATVB 中山大学孙逸仙纪念医院陈样新/刘兆宇/袁沃亮教授团队揭示Trem2/Tyrobp抑制主动脉夹层的作用机制

主动脉夹层(AD, aortic disp)是一种高危大血管疾病，因主动脉内膜撕裂导致血液进入中膜形成假腔，可能引发严重的临床后果，如动脉破裂和死亡。目前，除外科手术外，缺乏有效的防治手段，深入理解其发病机制是研发防治策略的关键。然而，AD的分子机制尚不清楚，亟待探索。

2024年11月7日，中山大学孙逸仙纪念医院陈样新、刘兆宇、袁沃亮教授团队在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology发表题为“Trem2/Tyrobp Signaling Protects Against Aortic Disp and Rupture by Inhibiting Macrophage Activation in Mice”的研究论文。该研究首次揭示Trem2/Tyrobp通过抑制TLR4介导的巨噬细胞活化，减轻主动脉壁炎症，从而抑制AD的发生和发展，为AD的防治提供了新思路。

首先，研究团队通过分析人和小鼠AD主动脉的mRNA转录组数据，识别出Tyrobp、Trem2等关键基因，且Tyrobp在人和小鼠AD组织中高表达，提示其在AD发病中的潜在重要作用。Tyrobp是一种主要表达于免疫细胞的小分子跨膜蛋白，可通过接收上游受体如Trem2的信号发挥作用。

为了探究Tyrobp在AD中的作用，研究者构建了Tyrobp全身性和髓细胞特异性敲除小鼠，并通过β-氨基丙腈诱导的AD模型，发现Tyrobp敲除显著促进AD发生并加重夹层严重程度。为进一步探讨机制，研究者对Tyrobp敲除小鼠的AD主动脉进行转录组学分析，发现敲除Tyrobp可促进主动脉壁炎症反应，并伴随巨噬细胞浸润增加。通过巨噬细胞清除实验，证实了Tyrobp对巨噬细胞的抑制效应以及对AD的保护作用。

机制层面，研究发现Tyrobp可结合Syk，抑制小鼠巨噬细胞的促炎活化，且该作用是由TLR4炎症信号介导的。此外，研究还发现Trem2可作为上游受体与Tyrobp结合，Trem2基因敲除同样显著促进小鼠AD发生，而Trem2激动剂干预有效抑制小鼠AD发生，为AD的防治和临床转化提供了新思路。

综上，Trem2/Tyrobp通过抑制巨噬细胞TLR4介导的促炎活化，减轻主动脉炎症，抑制AD的发生发展。这一发现为AD的临床干预提供了新靶点和理论依据。

本研究的共同通讯作者为中山大学孙逸仙纪念医院陈样新教授、刘兆宇教授和袁沃亮教授。共同第一作者为张增辉博士、吴茂雄博士和姚蕾硕士。该项研究获得国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、广州市科技计划项目、广州市卫生健康委员会等资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.124.321429