南京医科大学陈宏山等揭示了一种mtDNA修饰促进动脉粥样硬化新机制

线粒体功能障碍是动脉粥样硬化发生的关键因素。METTL4（甲基转移酶样蛋白4）介导哺乳动物线粒体DNA（mtDNA）的N⁶-甲基脱氧腺苷（6mA）。然而，METTL4介导的有丝分裂表观遗传调控在动脉粥样硬化中的作用尚不清楚。

2024年12月17日，南京医科大学陈宏山、李雪松及曼彻斯特大学王欣共同通讯在Circulation在线发表题为“METTL4-Mediated Mitochondrial DNA N6-Methyldeoxyadenosine Promoting Macrophage Inflammation and Atherosclerosis”的研究论文，该研究发现METTL4介导巨噬细胞线粒体DNA发生腺嘌呤6号位甲基化修饰，损伤巨噬细胞线粒体功能并激活炎症小体，促进动脉粥样硬化（AS）的发生发展。

该研究揭示了一种新的机制，通过这种机制，mtDNA 6mA协调巨噬细胞中线粒体功能相关基因的表达，从而促进动脉粥样硬化。该研究揭示了线粒体DNA通过腺嘌呤6号位甲基化表观遗传新机制介导线粒体能量代谢重编程调控巨噬细胞炎症水平，为临床治疗延缓AS提供了新思路。

作为代谢信号中心，线粒体在细胞代谢、应激反应和稳态维持中发挥着至关重要的作用，从而决定细胞的命运。线粒体疾病导致多种复杂的疾病，包括癌症、阿尔茨海默病、衰老和心血管疾病。新兴研究表明，通过能量代谢重编程产生的线粒体代谢物进行的线粒体与核的通讯协调了基因组表观遗传景观，平衡了细胞内稳态和疾病过程。因此，线粒体依赖性途径可能是改善人类疾病的有吸引力的治疗靶点。

人类双链环状线粒体DNA（mtDNA）已独立于核基因组组装，作为一个独立的风险因素，线粒体DNA拷贝数的减少和线粒体DNA损伤与动脉粥样硬化性心血管疾病的结果相关。线粒体DNA的表观遗传调控（线粒体表观遗传学）代表了一个新兴和快速发展的研究领域。虽然RNA N⁶-甲基腺苷已被广泛研究，并在染色质结构，转录调控和基因组稳定性中发挥重要作用，但DNA 6mA，特别是mtDNA 6mA，随着测序技术的发展，线粒体DNA 6mA的存在直到2020年才被确定。此外，线粒体DNA 6mA在人类疾病，包括动脉粥样硬化的参与，仍然知之甚少。

巨噬细胞诱导的动脉粥样硬化发展中METTL4介导的mtDNA 6mA修饰（图源自Circulation）

在该研究中，研究人员发现METTL4通过线粒体DNA 6mA诱导线粒体功能障碍促进动脉粥样硬化进展。同时，筛选出了第一个针对METTL4的特异性拮抗剂培美曲塞，这是一种常用的抗肿瘤药物，弥补了迄今为止针对METTL4的强效拮抗剂的缺陷。此外，还开发了蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）-培美曲塞靶向巨噬细胞METTL4降解更有选择性地缓解动脉粥样硬化。该研究从线粒体表观遗传学的角度促进了对动脉粥样硬化进展的理解，并确定靶向METTL4治疗动脉粥样硬化的潜在治疗途径。

参考消息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069574