Nat Med | 揭秘阿尔茨海默病免疫治疗：微胶质细胞如何精准清除淀粉样蛋白-β？
2025-03-27 MedSci原创 MedSci原创 发表于陕西省
目前对于阿尔茨海默病免疫治疗后Aβ清除的具体机制，尤其是微胶质细胞在其中的作用，尚不完全清楚。该研究通过空间转录组学和单细胞RNA测序技术，探讨了Aβ免疫治疗在阿尔茨海默病（AD）大脑中的作用机制。
阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，其主要病理特征之一是大脑中淀粉样蛋白-β（Aβ）的异常积累。Aβ免疫治疗是目前AD研究中的重要方向，通过主动或被动免疫方式，旨在清除大脑中的Aβ沉积，从而减缓或阻止疾病进展。然而，关于免疫治疗后Aβ清除的具体机制，尤其是微胶质细胞在其中的作用，尚不完全清楚。
微胶质细胞是中枢神经系统中的免疫细胞，参与神经炎症反应和维持脑内稳态。在AD病理过程中，微胶质细胞被激活，参与Aβ的吞噬和清除。既往研究表明，微胶质细胞的激活状态和功能在AD免疫治疗中可能发挥关键作用，但具体机制和分子途径仍需深入研究。
近日，国际权威期刊Nature Medicine上在线发表了题为“Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer’s disease”的最新研究成果，该研究通过空间转录组学和单细胞RNA测序技术，探讨了Aβ免疫治疗在阿尔茨海默病（AD）大脑中的作用机制。研究发现，主动和被动Aβ免疫治疗均能诱导微胶质细胞发生有利于Aβ清除的转录组学改变，包括APOE、TREM2等基因的上调表达和炎症相关基因的下调表达。补体信号通路和铁代谢、溶酶体功能相关基因的上调也促进了Aβ的清除。
本研究纳入了接受AN1792主动免疫治疗的AD患者（iAD）和未免疫的AD患者（nAD），以及神经正常对照（NND）的脑组织样本。此外，还分析了一例接受lecanemab被动免疫治疗的AD患者脑组织。样本经福尔马林固定和石蜡包埋（FFPE）处理，用于后续的空间转录组学和单细胞RNA测序分析。
研究采用空间转录组学技术，对大脑前额叶皮层（FCX）进行分析，以探讨主动免疫对AD大脑的影响。通过高分辨率的空间转录组学和单细胞RNA测序，研究鉴定了与Aβ清除相关的不同微胶质细胞状态。在AN1792免疫的AD患者中，研究发现大脑皮层中存在与Aβ清除相关的特定微胶质细胞表型，这些细胞表现出与Aβ清除相关的基因表达特征，如APOE和TREM2的上调表达。
图 主动Aβ免疫在Aβ生态位维持炎症
研究发现，AN1792免疫治疗后，患者大脑中Aβ的清除程度不一，部分患者表现出有限的Aβ清除（iAD-lim），而另一部分患者则表现出广泛的Aβ清除（iAD-ext）。通过比较不同Aβ清除程度患者的脑组织，研究揭示了微胶质细胞在Aβ清除中的重要作用。在iAD-lim患者中，微胶质细胞表现出持续的炎症反应，而iAD-ext患者则显示出微胶质细胞向更具保护性的表型转变。
研究进一步探讨了被动免疫治疗对微胶质细胞的影响，分析了一例接受lecanemab治疗的AD患者脑组织。通过单细胞RNA测序和空间转录组学，研究发现lecanemab治疗诱导了大脑中独特的微胶质细胞表型。这些微胶质细胞表现出与Aβ清除相关的基因表达特征，如APOE、TREM2和SPP1的上调表达。此外，研究还观察到lecanemab治疗后，大脑中Aβ沉积区域的微胶质细胞密度增加，表明被动免疫治疗能够有效招募微胶质细胞参与Aβ清除。
研究通过整合分析主动和被动免疫治疗后的脑组织样本，揭示了微胶质细胞在Aβ免疫治疗中的转录组学特征。在AN1792免疫治疗中，研究发现微胶质细胞中与Aβ清除相关的基因表达上调，如APOE、TREM2和FAM107A，同时炎症相关基因表达下调。在lecanemab治疗中，微胶质细胞表现出类似的转录组学变化，包括APOE、TREM2和SPP1的上调表达。这些结果表明，无论是主动还是被动免疫治疗，都能够诱导微胶质细胞发生有利于Aβ清除的转录组学改变。
研究进一步探讨了Aβ清除的分子机制，发现补体信号通路在免疫治疗后的Aβ清除中发挥了重要作用。在AN1792免疫治疗中，补体信号通路在微胶质细胞中被上调，有助于Aβ的识别和清除。同时，研究还发现，铁代谢和溶酶体功能相关基因在Aβ清除区域的微胶质细胞中表达增加，表明这些细胞通过增强吞噬和降解功能来促进Aβ清除。
综上所述，本研究通过对AD免疫治疗患者的脑组织进行空间转录组学和单细胞RNA测序分析，揭示了微胶质细胞在Aβ清除中的重要作用。研究发现，无论是主动还是被动免疫治疗，都能够诱导微胶质细胞发生有利于Aβ清除的转录组学改变，包括APOE、TREM2等基因的上调表达和炎症相关基因的下调表达。补体信号通路和铁代谢、溶酶体功能相关基因的上调也促进了Aβ的清除。这些发现为开发更有效的AD免疫治疗方法提供了新的靶点和策略，有助于改善AD患者的临床预后。
原始出处：
Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer's disease. Nat Med. 2025 Mar 6. doi: 10.1038/s41591-025-03574-1. Epub ahead of print. PMID: 40050704.
s41591-025-03574-1.pdf
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