脑萎缩速度下降57%，认知功能改善！《自然-医学》：干细胞疗法为阿尔茨海默病带来治疗希望

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性、致命性的神经退行性疾病，其发病机制复杂，主要病理学特征为淀粉样蛋白（Aβ）聚集、过度磷酸化tau蛋白形成神经原纤维缠结（NFT）和进行性神经细胞死亡。2021年至2024年间，美国FDA批准了多款阿尔茨海默病的治疗药物，虽可起到一定的延缓病情进展作用，但临床上仍需有更多的有效治疗措施。

间充质干细胞（MSCs）是一类可自我更新的具有多向分化潜能的细胞，具有促血管、抗炎、免疫调节和组织修复的作用机制，已在阿尔茨海默病小鼠的治疗中得到验证。Laromestrocel（Lomecel-B）是一种同种异体细胞疗法，由从年轻健康成人骨髓中分离的特化细胞制成，这些细胞在体内执行许多复杂的功能，包括参与新组织的形成。它们还被证明对损伤或疾病部位有反应，并分泌具有免疫调节和再生作用的生物活性因子。此前美国FDA授予laromestrocel再生医学先进疗法（RMAT）认定，用于治疗轻度阿尔茨海默病。

近日，《自然-医学》（Nature Medicine）发表laromestrocel的一项2a期研究结果，表明无论是单次还是多次使用laromestrocel治疗轻度阿尔茨海默病，均有助于减缓患者脑萎缩速度（部分用药剂量下，脑萎缩速度可降低57%），以及治疗潜在认知功能下降，安全性良好。研究结果支持进一步开展大型临床试验，以明确这类新型阿尔茨海默病治疗药物的疗效。

截图来源：Nature Medicine

研究共纳入49例经临床诊断为阿尔茨海默病的患者，并接受了双盲治疗。所有患者平均年龄74.1岁、男性占比44.9%、63.3%的患者在基线时接受过其他阿尔茨海默病药物治疗。研究人员以1：1：1：1的比例随机分配患者接受不同剂量的laromestrocel（laromestrocel高剂量组有1例患者最终未接受治疗，因此共有48例完成治疗），具体如下：

• 安慰剂组（12例）：静脉输注安慰剂，每月一次，持续治疗4个月；

• laromestrocel小剂量组（12例）：初始静脉输注2500万个细胞，而后3个月每月输注1次安慰剂；

• laromestrocel中等剂量组（13例）：每月静脉输注2500万个细胞，持续4个月；

• laromestrocel高剂量组（11例）：每月输注1亿个细胞，持续4个月。

如下图所示，对比不同组基线至治疗第39周时复合阿尔茨海默病评分（CADS）发现，安慰剂组的CADS评分明显降低（意味着病情恶化），而3个不同剂量laromestrocel治疗组CADS评分则有所改善。相比于安慰剂组，laromestrocel小剂量组在第39周时达到统计学差异性（P=0.091，由于该研究样本量较小，因此对于CADS评分而言，预先设定若P＜0.1，则认为存在统计学差异性，但需要开展进一步研究来确认）。

▲安慰剂组（黑色）、laromestrocel小剂量组（蓝色）、laromestrocel中等剂量组（橙色）和laromestrocel高剂量组（粉红色）CADS评分下降趋势（图片来源：参考文献[1]）

• CADS：整合了临床功能、认知功能和脑结构变化的复合指标，用于评估阿尔茨海默病的进展。包含阿尔茨海默病日常生活活动合作（ADCS-ADL）、临床痴呆评定量表（CDR-SB）和阿尔茨海默病评估量表-认知子量表13（ADAS-Cog-13）、左侧海马体积，4个指标基线至治疗39周的变化值（每个指标权重占比均为25%），并通过统计学处理（Z-score），生成综合评分。CADS分数降低，提示疾病恶化。

探索性分析结果显示，使用laromestrocel后，患者多项阿尔茨海默病认知功能指标均有所改善：

• 蒙特利尔认知评估（MoCA，总分30分，≥26分表示认知功能正常）：所有剂量的laromestrocel组MoCA评分均改善。治疗第39周时，相比于安慰剂组，laromestrocel小剂量组（P=0.009），以及将三个不同laromestrocel治疗组作为整体时（P=0.015），MoCA评分改善均具有统计学意义；

• 简易精神状态评估（MMSE-2，总分30分，＜27分提示可能存在认知功能障碍）：相比于安慰剂组，laromestrocel高剂量组的MMSE-2评分有改善趋势（P=0.067）；

• 临床痴呆评定量表（CDR-SB，总分18分，分数越高，痴呆越严重）和阿尔茨海默病评估量表-认知子量表13（ADAS-Cog-13）：不同组之间无显著差异；

• 阿尔茨海默病日常生活活动合作（ADCS-ADL，分数越高，生活活动能力越好）：相比于安慰剂组，laromestrocel高剂量组的ADCS-ADL评分在治疗第39周时改善，且具有统计学意义（P=0.004），其他不同剂量laromestrocel组，以及将三个不同laromestrocel治疗组作为整体时，均观察到了改善趋势；

• 生活质量评分（QoL，分数越高，生活质量越好）：相比于安慰剂组，护理人员评估laromestrocel高剂量组评分有所改善，但研究者评估的评分无改善；

• 阿尔茨海默病相关生活质量评分（ADRQL）：治疗39周时，研究人员未观察到不同剂量lromestrocel组评分与安慰剂组存在显著差异。

阿尔茨海默病患者在疾病相对早期就会发生脑萎缩（通常在确诊前8年），涉及颞叶、枕叶、顶叶、额叶、海马等多个脑区。本次研究发现，安慰剂组在治疗第39周时发生了进行性脑萎缩，影响了多个脑区和全脑体积，并伴有脑室体积增大。虽然在全脑萎缩速度方面，laromestrocel小剂量组与安慰剂对比无显著统计学差异，但laromestrocel中等剂量组（萎缩进展速度下降最大，为57%，P=0.006）和laromestrocel高剂量组（P=0.009）全脑萎缩速度明显下降，若将三个不同laromestrocel治疗组作为整体时，脑萎缩进展速度下降了48.4%（P=0.005）。如下图所示，治疗39周时，laromestrocel高剂量组（100M×4）的脑萎缩比安慰剂组更慢，图示蓝色部分代表脑体积萎缩，黄色部分代表脑体积增加。

▲治疗39周时的安慰剂组（左、右上）和laromestrocel高剂量组（中、右下）MRI图像，最右侧图像为方框区域脑部的放大图像（图片来源：参考文献[1]）

安全性方面，3个不同laromestrocel组分别有1例在给药后4周内发生了治疗后严重不良事件（TE-SAE），主要是3级贫血（laromestrocel中等剂量组第3次输注后5天发生）、4级腰椎神经根病（laromestrocel小剂量组患者第4次输注后19天发生）、4级急性呼吸衰竭（laromestrocel高剂量组患者第4次输注后28天发生）。经评估，这些不良事件均与患者既往疾病史有关，治疗后好转，与laromestrocel无关。安慰剂组与3个不同laromestrocel组之间的治疗后严重不良事件发生率之间对比无统计学差异性。

总之，本次研究结果显示，对于轻度阿尔茨海默病患者，使用laromestrocel无论是单次还是多次给药均是安全的，患者耐受性好，且laromestrocel有助于减缓患者脑萎缩速度、治疗潜在认知功能下降。研究人员推测更长的治疗时间，将有助于延缓阿尔茨海默病的进展。

参考文献：

[1] Rash, B.G., Ramdas, K.N., Agafonova, N. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03559-0

[2] Longeveron® Announces U.S. FDA Grants Lomecel-B™ Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) Designation for the Treatment of Mild Alzheimer’s Disease. Retrieved July 10, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/07/10/2911026/0/en/Longeveron-Announces-U-S-FDA-Grants-Lomecel-B-Regenerative-Medicine-Advanced-Therapy-RMAT-Designation-for-the-Treatment-of-Mild-Alzheimer-s-Disease.html