Molecular Neurodegeneration：多功能小鼠模型推动人类小胶质细胞移植在神经退行性疾病中的研究

现有研究揭示了小胶质细胞在神经退行性疾病中的关键作用，尤其是在阿尔茨海默病（AD）等疾病中。小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞，负责清除病原体、凋亡细胞和多余的突触，并通过分泌多种细胞因子和趋化因子调节神经元功能和突触活动。尽管小鼠模型在研究小胶质细胞对淀粉样斑块病理的反应方面取得了重要进展，但小鼠小胶质细胞与人类小胶质细胞在转录组和功能上存在显著差异，限制了这些发现向人类疾病的转化。因此，开发能够准确模拟人类小胶质细胞反应的模型至关重要。

为了克服这些限制，研究人员开发了一种名为hCSF1^Bdes的小鼠模型，该模型通过CRISPR/Cas9基因编辑技术，将小鼠的Csf1基因部分替换为人类CSF1基因，并敲除了Rag2基因，从而消除了T细胞和B细胞的功能。这种模型能够在C57BL/6J背景下表达人类CSF1，并可以与多种疾病模型进行杂交，特别是用于研究阿尔茨海默病。研究人员将hCSF1^Bdes小鼠与两种人类化的App基因敲入小鼠（App^Hu和App^SAA）进行杂交，分别作为对照和AD模型。通过流式细胞术、免疫组织化学和批量RNA测序，研究人员评估了人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的小胶质细胞在这些小鼠大脑中的移植效果及其对淀粉样斑块病理的反应。

研究结果显示，hCSF1^Bdes小鼠成功移植了iPSC来源的人类小胶质细胞，且未引发自然杀伤（NK）细胞驱动的免疫反应。移植后1个月，人类小胶质细胞占小鼠大脑中总小胶质细胞的50%，3个月后这一比例上升至68%。免疫组织化学分析进一步证实，移植的人类小胶质细胞在小鼠大脑中广泛分布，并表现出典型的树突状形态。此外，研究人员还发现，移植的人类小胶质细胞在AD模型App^SAA小鼠中能够对淀粉样斑块病理作出复杂的反应，表现出与疾病相关的小胶质细胞（DAM）、抗原呈递小胶质细胞（HLA）和细胞因子反应小胶质细胞（CRM）相关的基因表达上调。这些反应与之前在App^NLGF小鼠中观察到的结果一致，表明hCSF1^Bdes小鼠模型能够有效模拟人类小胶质细胞在AD病理中的反应。

通过批量RNA测序，研究人员进一步分析了移植的人类小胶质细胞在App^Hu和App^SAA小鼠中的转录组差异。结果显示，App^SAA小鼠中有214个基因显著差异表达，其中152个基因上调，62个基因下调。上调的基因包括CD83、RGS16和CD9，而下调的基因包括CLDN4、TMEM176B和SOX5。基因本体（GO）富集分析表明，这些差异表达基因主要与MHC-II反应、网格蛋白介导的内吞作用、吞噬体和溶酶体功能相关，进一步证实了人类小胶质细胞在AD病理中的复杂反应。

综上所述，hCSF1^Bdes小鼠模型为研究人类小胶质细胞在神经退行性疾病中的功能提供了一个重要的平台。该模型不仅能够成功移植人类小胶质细胞，还能模拟其在AD病理中的复杂反应。与现有的hCSF1^Flv小鼠模型相比，hCSF1^Bdes小鼠不需要敲除Il2rg基因，避免了NK细胞的完全缺失，从而为更广泛的研究社区提供了便利。这一模型的开发将有助于推动人类小胶质细胞移植在神经退行性疾病研究中的应用，并为未来的治疗策略提供新的思路。

原始出处：
Semeels, L., Sierksma, A., Pasciuto, E. et al. A versatile mouse model to advance human microglia transplantation research in neurodegenerative diseases. Mol Neurodegeneration 20, 29 (2025). https://doi.org/10.1186/s13024-025-00823-2