Neuron：香港科技大学卜国军等发现APOE基因型决定了阿尔茨海默病细胞类型特异性病理景观

载脂蛋白E (APOE)基因是阿尔茨海默病(AD)最强的遗传风险修饰因子，与常见的APOE3等位基因相比，APOE4等位基因增加风险，APOE2降低风险。

2025年3月19日，香港科技大学卜国军、美国梅奥诊所Na Zhao共同通讯在Neuron在线发表题为“APOE genotype determines cell-type-specific pathological landscape of Alzheimer’s disease”的研究论文，该研究表明APOE基因型决定了阿尔茨海默病细胞类型特异性病理景观。

该研究使用APOE2携带者、APOE3纯合子和APOE4携带者颞叶皮质的单核RNA测序，发现AD相关的转录组变化高度依赖于APOE基因型。与对照组相比，APOE2携带者显示上调的突触和髓鞘形成相关通路，在蛋白质水平上保护了突触和髓鞘形成。相反，这些途径在APOE3纯合子中下调，导致突触和髓鞘形成蛋白减少。在APOE4携带者中，兴奋性神经元表现出与APOE3相似的突触通路减少，但少突胶质细胞表现出与APOE2相似的髓鞘形成通路上调。然而，他们的突触和髓鞘蛋白水平保持不变或增加。APOE4携带者还显示小胶质细胞的促炎信号增加，但对淀粉样蛋白β病理的反应减少。这些发现揭示了AD跨细胞类型的APOE基因型特异性分子改变。

阿尔茨海默病(AD)是老年人痴呆症的主要原因。载脂蛋白E (APOE)基因的遗传变异显著影响AD风险，与最常见的APOE3等位基因相比，APOE2等位基因与高加索人风险降低约50%相关，而APOE4等位基因在东亚和高加索人群中风险增加3.5-4.5倍。APOE通过影响大脑淀粉样蛋白β (Aβ)沉积来改变AD风险。与APOE3纯合子相比，APOE2携带者表现出较少的Aβ沉积，而APOE4携带者表现出较多的Aβ沉积，与认知状态无关。APOE还通过Aβ独立机制影响认知。在没有Aβ沉积的受试者中，APOE2携带者具有更好的认知功能维持，而APOE4携带者在衰老过程中表现出更差的认知保持。此外，在存在AD病理的情况下，APOE2携带者具有更慢的认知衰退，而APOE4携带者具有更快的认知衰退，与APOE3纯合子相比，表明对AD病理具有相反的弹性。

尽管在AD发病机制中的作用已被公认，但APOE等位基因对AD相关分子变化的具体影响仍不清楚。最近的单核RNA测序(snRNA-seq)研究确定了AD的细胞类型特异性变化，阐明了与神经元脆弱性、星形胶质细胞和小胶质细胞介导的炎症反应以及少突胶质细胞中髓鞘形成失调相关的分子变化。然而，这些研究没有评估APOE基因型如何影响这些分子变化。此外，APOE基因型在对照组和AD受试者中的不平衡分布使得明确区分AD病理学与APOE基因型对观察到的转录组变化的影响具有挑战性。

机理模式图（图源自Neuron）

为了解决这个问题，并研究APOE等位基因如何不同程度地改变细胞对AD病理的反应，研究人员从Mayo Clinic brain bank中选择了一组人脑，对照组和AD组中APOE2携带者(APOE2/3基因型)、APOE3纯合子和APOE4携带者(APOE3/4和APOE4/4基因型)的分布均衡。通过对颞叶皮层(一个高度易患AD的区域)的snRNA-seq分析，发现不同细胞类型中的相关基因表达变化受APOE基因型的强烈影响。具体来说，研究人员强调了APOE2、APOE3和APOE4所特有的多种细胞类型中与AD相关的关键途径。该结果为APOE在AD发病机制中的作用提供了新的见解，并为AD研究社区提供了宝贵的资源。

参考信息：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00135-7