病例报告|成年型Sifrim-Hitz-Weiss综合征1例

摘 要 报道1例Sifrim-Hitz-Weiss综合征(Sifrim-Hitz-Weiss syndrome, SIHIWES)患者。患者为35岁男性，出生后有发育迟缓、肌肉萎缩、骨骼畸形、隐睾等症状，有宽前额、方形脸、低位耳、杯状耳、眼睑下垂等特殊面容。全外显子组测序技术发现CHD4基因一处杂合变异NM_001273：c.3047A>G(chr12-6701125)(p.K1016R），该突变为临床意义未明变异，变异位点未见报道，结合其症状体征诊断为SIHIWES。本例是目前中国报道的第1例成年型SIHIWES。

关键词 

Sifrim-Hitz-Weiss综合征；CHD4神经发育障碍；CHD4基因；发育迟缓；全外显子组测序技术；常染色体显性遗传病

Sifrim-Hitz-Weiss综合征（Sifrim-Hitz-Weiss syndrome, SIHIWES）是一种由染色质域解旋酶DNA结合蛋白4（chromodomain helicase DNA-binding protein 4, CHD4）中的杂合错义变异引起的多系统神经发育障碍疾病，又称CHD4神经发育障碍（CHD4 neurodevelopmental disorder），呈常染色体显性遗传，2016年由SIFRIM、WEISS等发现并定义^[1-2]。该综合征表现为全方面的发育迟缓，主要临床表现有轻中度智力障碍、身材矮小、特殊面容等^[2-3]。目前中国并未见成年型SIHIWES文献报道，本文报告1例如下。

1 临床资料

患者，男，35岁，大专学历，因“身材瘦弱伴肢体无力30余年”入院。患者诉30余年前开始无明显诱因下出现四肢无力，后逐渐加重伴肌肉萎缩。自幼身材矮小，生长发育较同龄人迟缓，与人交流时偶有语塞现象，言语理解能力可。无反应迟钝，无明显智力异常，无吞咽困难等。平素体质一般。既往15岁因“肢体抽搐、畏光畏声”至外院就诊，查脑地形图后诊断为“癫痫”，口服德巴金1年后自行停药，后未再发作；其余既往史无特殊。其母亲、外公均有行走不利病史，母亲身材矮小，于65岁过世，外公约于50岁过世，具体原因不详。

一般生命体征检查正常。体型消瘦矮小，可见宽额、宽眼、方形下颌、双耳较小、低耳位、杯状耳等特殊面容（表1）；皮肤黏膜无黄染、出血等，心、肺、腹查体无特殊。神经系统专科检查：神清语利，脑神经检查未见异常；四肢肌容量减少，关节过伸；四肢肌力4级；肱二头肌腱反射（++），肱三头肌腱反射（++），双膝反射（+++）；双上肢肌张力减退；感觉系统未见异常；双侧跟膝胫试验稳准，闭目难立征阴性；双侧病理征阴性；脑膜刺激征阴性。

Tab.1   SIHIWES Clinical Phenotype Comparison表1   SIHIWES临床表型对照

血常规、生化常规、性激素检验等未见特殊异常。胸部CT示脊柱侧弯畸形（图1）。肺功能见中重度混合性通气功能障碍，弥散功能轻度下降，气道阻力正常。头颅MRI可见枕骨大孔水平脊髓变细，颅底凹陷（图1）。眼科专科检查见眼底常瞳下视网膜平伏，黄斑区色素紊乱，眼球运动无异常。心脏彩超、肌电图未见特殊异常。全外显子组测序结果表明CHD4中存在杂合变异：NM_001273：c.3047A>G(chr12-6701125)(p.K1016R）（图2），正常人变异数据库未见报道（SP2_Supporting）,按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）《遗传变异分类标准与指南》评级为临床意义未名变异，此变异位点此前未见报道。

Fig.1   Imaging of the patient图1   影像学检查 　A，胸部CT可见患者脊柱侧弯；B，头颅MRI T₂WI序列可见患者枕骨大孔水平脊髓稍细，前后径约4 mm；C，头颅MRI T₂WI序列可见患者枢椎齿状突超过钱氏线约10 mm；异常位置由白色箭头指出。

Fig.2   Genetic test results图2   基因检测结果 　CHD4中存在杂合变异：NM_001273：c.3047A>G(chr12-6701125)(p.K1016R）。

目前SIHIWES尚无特殊治疗方案，大多以多学科支持治疗为主，考虑患者脊柱侧弯严重，建议进一步康复科、骨科就诊，出院后注意定期复查，避免产生肺部感染等严重并发症。1年后对患者进行电话随访，其未诉特殊不适。

2 讨论

SIHIWES是由于CHD4基因的致病性变异导致，CHD4是一种染色体结构域解旋酶DNA结合蛋白，是核小体重构和组蛋白去乙酰化酶（nucleosome remodeling and deacetylase，NuRD）抑制复合物的核心成分^[4]。该复合体在人体组织内广泛表达，在调节基因转录、基因组完整性和细胞周期方面起重要作用，其活性的改变可以导致发育缺陷，癌变和加速衰老^[5]，这也可以解释SIHIWES涉及多系统的病变。

本文报道患者通过全外显子组测序结果表明CHD4基因中存在杂合变异，NM_001273：c.3047A>G(chr12-6701125)(p.K1016R）（图2），根据ACMG指南评级为临床意义未名变异。结合患者母亲、祖父身材矮小的家族史，我们怀疑其受到母亲的影响，希望进一步行家系分析，患者及其父亲拒绝。WEISS等^[1]、SIFRIM等^[2]认为鉴定意义不明的杂合CHD4 变异并不能排除SIHIWES诊断。我们对该患者与已报道的SIHIWES临床表型进行比较，结果见高度重复性(表1)，该患者可诊断为SIHIWES。

截至目前，全球已有报道的SIHIWES患者33例，其中32例由WEISS等^[1]在2016—2020年进行的一项多中心随访中发现并报道，1例是由周新龙等^[6]报道。已报道患者年龄在新生儿至30岁之间，平均年龄为10岁，本例为SIHIWES的临床认识增加了1例35岁时被诊断的成人型患者的临床特点及基因型^[3]。对比已发表病例，我们发现本例患者具有Sifrim-Hitz-Weiss综合征常见的发育迟缓、特殊面容、运动能力差等特征。以往报道的病例中15/20有眼科相关问题^[3,6]，如斜视、散光和屈光不正，本例患者眼底检查发现黄斑区色素紊乱，这与周新龙等报道的1例2岁的女性患儿有同样的发现，这提示在SIHIWES患者的临床监测中眼底检查在眼科检查中同样有重要地位。在之前的文献中有肌无力、骨骼肌肉发育异常的报道，其中1名患者21岁时由于颈椎不稳定和长期气管切开术的并发症死亡，但无相关的详细描述和监测指标^[3]，结合本文报道患者患有严重的脊柱侧弯，肺功能检测示中重度混合性通气功能障碍考虑与之相关，我们考虑严重的脊柱侧弯由躯干肌萎缩、肌无力造成，这可能会导致呼吸功能异常、严重的感染等。这提示，在SIHIWES的临床工作中对于肌肉容积、骨骼发育等监测和及时干预的必要性。

患者15岁时因肢体抽搐、畏光畏声于外院查脑电图诊断为癫痫（报告已遗失），服药1年后自行停药，未再发作。此前的报道中虽有胼胝体发育不良等脑发育异常，但尚未有脑部异常放电等表现的报道。CHD4作为心脏、大脑共表达的基因，被认为是癫痫及心律失常共病的遗传学基础^[7]。心律失常是癫痫意外猝死的原因之一，先前已有很多报道证明CHD4突变与先天性心脏病的相关性^[3,8-9]。LIU 等^[7]通过ClinGen临床有效性框架评估得出CHD4可能是癫痫的致病基因之一。虽癫痫在此前的SIHIWES病例中未有提及，但仍是临床上需关注的重点。对于怀疑遗传性疾病合并癫痫病史的患者，不能忽视CHD4突变相关疾病的可能性，这对避免癫痫严重合并症的发生，提高患者生存期及生活质量起到重要作用。

综上，本案例对临床工作有重要提示意义。对于SIHIWES的临床诊断，当患者存在特殊面容、运动功能降低、肌骨发育异常、癫痫病史、性腺发育异常等，应高度考虑遗传性疾病，CHD4突变相关疾病不容忽视。对于SIHIWES患者的管理中，检测肌肉容积、骨骼发育并及时干预十分必要，这有利于进一步提高患者的生活质量，避免严重并发症的发生。同时，考虑到心律失常是癫痫严重合并症之一， 且CHD4是心脏、大脑共表达基因，对于确诊或疑诊SIHIWES的患者，除头颅MRI、脑电图等神经内科常规检查，心电图及心脏彩超也应纳入常规筛查项目。

参考文献：

1. WEISS K, TERHAL P A, COHEN L, et al. De novo mutations in CHD4, an ATP-dependent chromatin remodeler gene, cause an intellectual disability syndrome with distinctive dysmorphisms[J]. Am J Hum Genet, 2016, 99(4): 934-941.

2. SIFRIM A, HITZ M P, WILSDON A, et al. Distinct genetic architectures for syndromic and nonsyndromic congenital heart defects identified by exome sequencing[J]. Nat Genet, 2016, 48(9):1060-1065.

3. WEISS K, LAZAR H P, KUROLAP A, et al. The CHD4-related syndrome: a comprehensive investigation of the clinical spectrum, genotype-phenotype correlations, and molecular basis[J]. Genet Med, 2020, 22(2): 389-397.

4. POLO S E, KAIDI A, BASKCOMB L, et al. Regulation of DNA‐damage responses and cell‐cycle progression by the chromatin remodelling factor CHD4[J]. EMBO J, 2010, 29(18): 3130-3139.

5. BASTA J, RAUCHMAN M. The nucleosome remodeling and deacetylase complex in development and disease[J]. Transl Res, 2015, 165(1): 36-47.

6. 周新龙,王清明,刘彦慧,等. 一例Sifrim-Hitz-Weiss综合征患儿的临床与CHD4基因变异分析[J]. 中华医学遗传学杂志, 2021, 38(1): 63-66.

7. LIU X R, YE T T, ZHANG W J, et al. CHD4 variants are associated with childhood idiopathic epilepsy with sinus arrhythmia[J]. CNS Neurosci Ther, 2021, 27(10): 1146-1156.

8. ROBBE Z L, SHI W, WASSON L K, et al. CHD4 is recruited by GATA4 and NKX2-5 to repress noncardiac gene programs in the developing heart[J]. Genes Dev, 2022, 36(7-8): 468-482.

9. WILCZEWSKI C M, HEPPERLA A J, SHIMBO T, et al. CHD4 and the NuRD complex directly control cardiac sarcomere formation[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2018, 115(26): 6727-6732.

【引用格式】吴雨晨，钱方媛，张诗瑶，等. 成年型Sifrim-Hitz-Weiss综合征1例[J]. 中国神经精神疾病杂志，2025，51（1）：32-37.

【Cite this article】WU Y C,QIAN F Y,ZHANG S Y, et al.A case of adult-type Sifrim-Hitz-Weiss syndrome[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2025，51(1）：32-37.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2025.01.008