Alzheimer’s Dementia：唐氏综合征与阿尔茨海默病，钙调神经磷酸酶作为治疗新靶点

唐氏综合征（DS）患者几乎都会在其一生中发展出阿尔茨海默病（AD）的病理特征。AD是唐氏综合征成人患者的第三大死因，因此寻找有效的干预措施成为医学上的迫切需求。钙调神经磷酸酶（calcineurin，CN）是一种依赖钙离子和钙调蛋白的蛋白磷酸酶，近年来被研究作为AD的潜在治疗靶点。本文综述了唐氏综合征和阿尔茨海默病的历史及其病理交叉点，探讨了钙调神经磷酸酶及其美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物抑制剂他克莫司（tacrolimus，TAC）在预防或治疗AD中的潜在作用。此外，本文还讨论了当前文献中关于钙调神经磷酸酶及其调节因子在唐氏综合征合并AD中的作用的研究空白。

唐氏综合征是由21号染色体三体引起的，患者通常表现出智力障碍、脑发育异常和免疫系统紊乱。随着医学的进步，唐氏综合征患者的平均寿命已延长至60多岁，但年龄增长也增加了AD的风险。唐氏综合征患者由于21号染色体上的淀粉样前体蛋白（APP）基因过度表达，通常在40岁左右开始出现AD的病理特征，如淀粉样斑块和神经纤维缠结。AD的病理过程包括淀粉样蛋白（Aβ）的积累、tau蛋白的过度磷酸化、神经元丢失和神经炎症的加剧。唐氏综合征患者的AD病理进展比普通人群更早且更快，通常在40岁时已进入AD的晚期阶段。

图1：钙调神经磷酸酶通路及NFAT的调控

钙调神经磷酸酶在神经系统中发挥多种作用，包括调节神经元细胞骨架、离子通道和突触功能。CN通过去磷酸化微管相关蛋白（如MAP2和tau）影响神经元的微管稳定性，并通过激活糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）促进tau蛋白的过度磷酸化，进而加速神经纤维缠结的形成。此外，CN还通过调节核因子激活的T细胞（NFAT）信号通路参与神经炎症过程。研究表明，CN的过度激活与AD的病理进展密切相关，尤其是在Aβ斑块周围的细胞中，CN活性显著增加，导致神经元退化和突触功能丧失。

他克莫司是一种能够穿透血脑屏障的CN抑制剂，已被广泛用于器官移植后的免疫抑制治疗。近年来的研究发现，他克莫司在AD的预防和治疗中具有潜在的应用价值。研究表明，服用他克莫司的患者痴呆发病率显著低于普通人群。动物实验进一步证实，他克莫司能够改善AD模型小鼠的认知功能，减少tau蛋白的积累，并保护突触功能。在比格犬模型中，长期低剂量他克莫司治疗显著延缓了与年龄相关的认知衰退，并改善了脑部微结构。

图2：钙调神经磷酸酶在大脑中的活动

然而，将他克莫司应用于唐氏综合征患者的AD治疗仍面临诸多挑战。首先，他克莫司的药代动力学受多种因素影响，包括个体遗传差异、饮食和胃肠道功能。唐氏综合征患者常伴有胃肠道问题，这可能影响他克莫司的吸收和代谢。其次，他克莫司的治疗窗较窄，剂量过高可能导致肾毒性、肝毒性和神经毒性等副作用。此外，唐氏综合征患者常伴有自身免疫疾病，CN抑制可能对其免疫系统产生不利影响。

未来的研究需要进一步探讨钙调神经磷酸酶在唐氏综合征合并AD中的作用机制，并评估他克莫司等CN抑制剂在这一人群中的安全性和有效性。通过深入研究CN及其调节因子在AD病理中的作用，有望为唐氏综合征患者提供新的治疗策略，延缓或预防AD的发生。

原始出处：

 Dohl, J., Treadwell, Z., Norris, C., & Head, E. (2025). Calcineurin inhibition may prevent Alzheimer disease in people with Down syndrome. Alzheimer’s Dementia, 21, e70034. https://doi.org/10.1002/alz.70034