口服司美格鲁肽可使心血管事件风险降低14%！薛亚军教授团队解读司美格鲁肽心血管结局（SOUL）试验

2025年美国心脏病学会（ACC）年会上，来自德克萨斯大学西南医学中心的Darren K. McGuire教授公布了SOUL试验的突破性结果：在平均4年的随访中，口服司美格鲁肽（胰高血糖素样肽-1受体激动剂，GLP-1 RA）可显著降低2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和（或）慢性肾脏病（CKD）患者的主要心血管事件风险达14%。研究同步发表于《新英格兰医学杂志》（N Eng Med J）。

01 研究背景

全球约8.28亿成年人罹患糖尿病，其中90%为2型糖尿病，其心血管疾病风险显著升高。既往研究显示，部分GLP-1RA和钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂可降低主要心血管事件风险，但口服司美格鲁肽的心血管疗效尚未明确。尽管注射型GLP-1 RA疗效明确，但口服剂型可为抗拒注射的患者提供便利，其心血管保护作用亟需验证。

02 研究设计

SOUL试验（NCT03914326）是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的优效性试验。

纳入标准

年龄≥50岁、2型糖尿病[糖化血红蛋白（HbA1c） 6.5%~10.0%]、合并ASCVD（冠心病、脑血管病、症状性外周动脉疾病）和/或CKD[估计肾小球滤过率（eGFR）<60 ml/(min·1.73 m²）]。

干预措施

9650例患者按1:1随机分组，在标准治疗基础上接受口服司美格鲁肽（剂量递增至14 mg/d）或安慰剂。

主要终点

主要不良心血管事件的复合终点（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）。

次要终点

确认性次要终点：① 主要肾脏疾病事件的复合终点[包括心血管死亡、肾脏相关死亡、eGFR较基线下降≥50%、eGFR<15 ml/(min·1.73 m²）、长期肾脏替代治疗]，② 心血管死亡，③肢体缺血事件等。

支持性次要终点：主要终点事件组成部分的首次发生。

03 关键结果

主要终点：心血管事件显著降低

MACE风险降低14%

口服司美格鲁肽组和安慰剂组MACE发生率分别为12.0%和13.8%（HR：0.86，95% CI：0.77~0.96，P=0.006）。

亚组一致获益

各年龄、性别、BMI、eGFR及合并用药亚组均显示一致趋势，其中基线HbA1c>8%、亚洲人群获益更显著（HR：0.73~0.68）。

次要终点：非致死性心梗风险降低26%

心血管非致死性心梗

与对照组相比，司美格鲁肽组风险降低26%（HR：0.74，95%CI：0.61~0.89）。

肢体缺血事件

与对照组相比，司美格鲁肽组肢体缺血事件风险降低29%（HR：0.71，95%CI：0.52~0.96）。

肾脏结局

两组主要肾脏疾病事件的复合终点无显著差异（HR：0.91，P=0.19），可能与基线eGFR较高及口服生物利用度较低有关。

代谢与炎症指标改善

HbA1c降低

司美格鲁肽组较基线下降0.71%，安慰剂组下降0.15%。

体重减轻

司美格鲁肽组平均减重4.22 kg，安慰剂组1.27 kg。

炎症标志物

高敏C反应蛋白（hsCRP）持续降低（几何均数1.56 mg/L对2.01 mg/L）。

安全性

总体耐受性良好

严重不良事件发生率司美格鲁肽组为47.9%，低于安慰剂组50.3%。

胃肠道反应

司美格鲁肽组发生率略高（5.0%对4.4%），但多为轻中度，仅6.4%患者因胃肠道事件停药。

其他风险

急性胰腺炎、视网膜病变、恶性肿瘤等发生率组间无显著差异。

04 临床意义

在2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾脏疾病或两者兼有的人群中，口服司美格鲁肽组主要不良心血管事件的风险显著低于安慰剂，风险比为0.86（相对风险降低14%），而严重不良事件的发生率未增加。与SGLT2抑制剂联用未显著影响疗效，提示二者或可互补。此研究填补了口服剂型在心血管保护领域的空白，为抗拒注射的患者提供新选择。

05 研究局限

人群代表性不足

仅28.9%为女性，2.6%为黑人（北美地区黑人占比9.5%），可能限制结论外推性。

肾脏结局未达显著

可能与基线肾功能较好及口服生物利用度低有关，需进一步研究。

长期数据待完善

中位随访49.5个月，更长随访可能揭示更多肾脏及代谢结局差异。

总结

SOUL试验证实，口服司美格鲁肽可显著降低2型糖尿病合并ASCVD和（或）CKD患者的心血管事件风险，其疗效与注射型GLP-1RA相当，且安全性良好。这一发现不仅拓宽了GLP-1RA的应用场景，也为个体化治疗策略提供了重要依据。未来需进一步探索其在更广泛人群中的长期获益及与其他药物的协同作用。