降糖药疗效与年龄有关？JAMA：合理用药，降糖又护心

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂是当前常用的新型降糖药，已被相关诊疗指南所推荐并广泛应用于临床。目前尚不确定常用降糖药疗效是否因年龄和性别而存在差异，当前相关临床指南也并未推荐针对男性和女性、以及不同年龄组的糖尿病患者使用不同治疗方案。

近日，《美国医学会杂志》（JAMA）发表的一项系统性综述和荟萃分析结果表明， SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂降低糖化血红蛋白（HbA_1C）作用的强弱与年龄有关。SGLT-2抑制剂对老年人心脏保护作用更强，而GLP-1受体激动剂对年轻人心脏保护作用更强。

截图来源：JAMA

研究人员检索了MEDLINE数据库、Embase数据库、美国临床试验注册中心和中国临床试验注册中心起始至2024年8月相关研究。符合要求的研究需满足以下条件：1）随机临床试验；2）入组年龄18岁及以上、确诊为2型糖尿病的成人患者；3）评估了SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂与安慰剂或其他活性药物，对于HbA_1C或主要心血管不良事件（定义为心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的影响。

共有601项符合要求的临床试验被纳入网络荟萃分析，涉及47万余参与者，其中592项试验指标包含HbA_1C（参与者平均年龄58.9岁、42.3%为女性）、23项试验指标包含主要心血不良事件（参与者平均年龄64.0岁、35.3%为女性）、14项试验指标同时包含HbA_1C和主要心血管不良事件。103项试验提供了个体参与者数据（103项报告了HbA_1C、6项报告了主要心血不良事件）、498项试验仅提供了汇总数据。

不同年龄和性别参与者用药对HbA_1C的影响

• SGLT-2抑制剂：随着年龄的增长，相比于安慰剂，单药、双联和三联治疗中，SGLT-2抑制剂对HbA_1C水平的降低作用略有减弱，即年龄每增加30岁，单药、双联和三联治疗（双联和三联治疗的患者同时使用其他降糖药，如磺脲类和双胍类）对HbA_1C水平的降幅分别绝对减弱0.24%（95%CI：0.10%~0.38%）、0.17%（95%CI：0.10%~0.24%）和0.25%（95%CI：0.20%~0.30%），均P＜0.05。

• GLP-1受体激动剂：随着年龄的增长，相比于安慰剂，单药和双联治疗中，GLP-1受体激动剂对HbA_1C水平的降低作用略有增加，即年龄每增加30岁，单药、双联对HbA1C水平的降幅分别绝对增加0.18%（95%CI：-0.31%~-0.05%）、0.24%（95%CI：-0.40%~-0.07%），但在三联治疗中，未观察到类似趋势。

• DPP-4抑制剂：随着年龄的增长，相比于安慰剂，双联治疗中，DPP-4抑制剂对HbA_1C水平的降低作用略有增加，即年龄每增加30岁，双联治疗对HbA_1C水平的降幅绝对增加0.09%（95%CI：0.15%~0.03%），但在单药和三联治疗中，未观察到年龄对HbA_1C水平的降低作用的明显影响。

关于性别对HbA_1C水平影响方面，本次研究仅在SGLT-2抑制剂的三联治疗中，观察到男性参与者用药后对HbA_1C水平降低作用略强于女性参与者，男性HbA_1C水平的降幅可绝对增加0.06%（95%CI：-0.10%~-0.02%）。

▲三大类药物单药、双联、三联治疗时HbA_1C相关的年龄和性别（上下两排图）与治疗相互作用，图中水平线表示95%CI，虚线左侧估计值表示治疗对年龄较大者或男性有效、虚线右侧表示治疗对年龄较小或女性有效；方块大小代表分析中使用该药物的参与者比例大小（图片来源：参考文献[1]）

SGLT-2抑制剂对老年人心脏保护作用更强，而GLP-1受体激动剂对年轻人心脏保护作用更强

• SGLT-2抑制剂：相比于年轻参与者，年老参与者的主要不良心血管事件发生风险更低（HR=0.76，95%CI：0.62~0.93），即，年龄每增加30岁，参与者主要不良心血管事件发生风险降低24%。

• GLP-1受体激动剂：相比于年轻参与者，年老参与者的主要不良心血管事件发生风险更高（HR=1.47，95%CI：1.07~2.02），即年龄每增加30岁，参与者主要不良心血管事件发生风险升高47%。

• DPP-4抑制剂：由于计算结果中95%CI超过可信度跨度范围，因此本次研究尚不能得出准确相关结论。

关于性别对主要心血管事件影响方面，尚无证据显示，男性和女性使用SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂对主要心血管事件影响存在差异。此外，相比于女性参与者，男性参与者使用DPP-4抑制剂在预防主要不良心血管事件方面获益更小，但排除了唯一一项包含个体使用DPP-4抑制剂的研究数据后，计算结果中95%CI超过可信度跨度范围，因此对于该结果需谨慎解释。

不同降糖药对主要不良心血管事件的独立影响

无论性别如何，SGLT-2抑制剂与老年人群主要不良心血管事件风险降低相关；GLP-1受体激动剂与男性或老年人群主要不良心血管事件风险降低无关；年轻女性使用GLP-1受体激动剂主要不良心血管事件风险有所降低。

小结

总之，本次研究结果显示，SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂与主要不良心血管事件风险降低相关。SGLT-2抑制剂对老年人心脏保护作用更强，而GLP-1受体激动剂对年轻人心脏保护作用更强。

参考资料

[1] Hanlon P, Butterly E, Wei L, et al. Age and Sex Differences in Efficacy of Treatments for Type 2 Diabetes: A Network Meta-Analysis. JAMA. Published online February 03, 2025. doi:10.1001/jama.2024.27402