Nat Commun 武汉大学人民医院马振国教授团队发现来氟米特改善PD-1抑制剂相关心脏损伤的新机制

免疫检查点抑制剂已经在临床广泛用于治疗多种肿瘤并获得良好效果。PD-1抑制剂可导致致命的心脏毒性，表现为心肌炎、心包炎和心肌病等心血管并发症。PD-1抑制剂还会导致肠道屏障功能障碍和菌群改变，进一步影响心脏功能。抑制T细胞和促炎因子可减轻心脏毒性，但这种策略可能减弱PD-1抑制剂的抗肿瘤效果。因此，寻找既能缓解心脏毒性又不影响肿瘤治疗效果的药物迫在眉睫。来氟米特(Leflunomide, Lef)是一种用于治疗类风湿性关节炎的免疫调节药物。研究表明，来氟米特可通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)阻碍黑色素瘤生长，同时还能减轻心脏重构和心肌纤维化。基于这些发现，研究者推测Lef可能成为缓解PD-1抑制剂相关心脏损伤的潜在药物。

2025年3月19日，武汉大学人民医院马振国教授团队在Nature Communications上发表了题为“Microbiota-indole-3-propionic acid-heart axis mediates the protection of leflunomide against αPD1-induced cardiotoxicity in mice”的研究论文。该研究首次揭示了来氟米特可在不影响肿瘤治疗效果的同时减轻PD-1抑制剂诱导的小鼠心脏毒性，这种保护作用与微生物群-吲哚丙酸(IPA)-心脏芳香烃受体(AHR)轴密切相关。

该研究发现，来氟米特治疗可显著抑制PD-1抑制剂诱导的小鼠心脏毒性。来氟米特可改变PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤小鼠肠道微生物群结构，利用粪便移植等手段进一步证实肠道菌群介导来氟米特的保护作用。

通过对代谢组学结果进行生信分析，研究者将目光聚焦在色氨酸代谢产物IPA上。进一步机制研究表明，IPA可直接与心脏AHR结合，介导PI3K转录表达，从而抑制心肌细胞对免疫损伤的反应。

综上所述，该研究不仅揭示了来氟米特通过微生物群-IPA-心脏AHR轴缓解PD-1抑制剂诱导心脏毒性的新机制，还为免疫治疗相关心脏毒性的治疗提供了重要的理论基础和实践指导。

本研究在武汉大学人民医院心血管医院和代谢与相关慢性病湖北省重点实验室完成，硕士生黄荣和硕士生沈鐲钰为本文共同第一作者，马振国教授为通讯作者。本研究受到国家自然科学基金面上项目、湖北省青年拔尖人才项目、武汉市基础研究知识创新计划以及中央高校基本科研业务费专项资金项目的资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-58107-8