Rheumatology：抗染色质抗体在系统性红斑狼疮病理中的作用机制

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以自身抗体产生和免疫复合物（IC）沉积为特征的自身免疫性疾病。抗双链DNA（抗-dsDNA）抗体作为SLE的标志性抗体，与其疾病活动性和器官损伤密切相关。然而，抗染色质抗体（包括抗组蛋白和抗核小体抗体）同样通过激活干扰素-α（IFN-α）通路加剧炎症反应，但其与炎症标志物的直接关联尚未明确。本研究基于苏丹和瑞典两个种族不同的SLE队列，通过高通量蛋白质组学和免疫学检测，探讨抗染色质抗体（抗组蛋白、抗核小体）与其他ANA亚型（如抗Sm、抗U1RNP等）对干扰素诱导的趋化因子（如MCP-1、CXCL10）及炎症蛋白（如S100A12）的关联，并验证其种族通用性。研究旨在揭示抗染色质抗体在SLE病理中的作用机制，并为临床靶向IFN通路的治疗提供依据。

研究纳入93例苏丹籍和480例瑞典籍SLE患者，匹配104例苏丹健康对照和192例瑞典健康对照。所有参与者均符合1982年ACR SLE分类标准。通过地址激光珠免疫分析仪（ALBIA）定量检测ANA亚型（包括抗dsDNA、抗Sm、抗核小体等）和组蛋白抗体，采用邻近延伸分析技术（PEA）和ELISA测量72种血浆炎症标志物（包括IFN诱导的趋化因子MCP-1、CXCL10、CCL19及S100A12等）。统计分析采用t检验、Benjamini-Hochberg多重校正及多元线性回归模型，调整年龄、性别及ANA亚型变量。分层分析进一步评估排除抗dsDNA或抗染色质抗体阳性患者后的关联强度。研究通过两阶段设计（苏丹队列初步发现+瑞典队列验证）验证结果的普遍性。

研究结果

1.苏丹队列发现：

·在93例SLE患者中，抗组蛋白抗体与MCP-1、CXCL10、MCP-3及S100A12的关联强度最高（r²/FDRp分别为0.23/0.0003、0.16/0.01、0.23/0.0003及0.14/0.02），显著强于抗dsDNA抗体（CXCL10：0.13/0.03；S100A12：0.13/0.04）。

·抗核小体抗体在瑞典队列中进一步显示与MCP-1和CXCL10的强关联（调整后P<0.0001）。

·排除抗组蛋白或抗核小体阳性患者后，抗dsDNA与MCP-1/CXCL10的关联消失，表明染色质抗体是IFN信号的主要驱动因素。

2.瑞典队列验证：

·在480例患者中，抗组蛋白抗体与MCP-1、CXCL10、S100A12的关联保持显著（标准β分别为0.34、0.18、0.27，P<0.0001）。

·多元回归模型中，抗组蛋白抗体的效应量（β=0.34-0.45）远高于其他ANA亚型，且抗核小体抗体亦显示独立相关性（如MCP-1：β=0.08，P<0.05）。

·病毒相关趋化因子（如CXCL10）在非洲裔患者中的表达水平更高（苏丹患者中CXCL10中位数：10.8 vs. 瑞典患者：5.7），与抗组蛋白抗体阳性率（11% vs. 31%）及疾病严重程度相关。

3.关键交叉验证：

·抗核小体抗体在排除抗dsDNA阳性患者后，仍与MCP-1/CXCL10显著相关（P=0.04-0.003）。

·S100A12的关联在排除抗核小体抗体后消失，提示其可能受染色质抗体间接调控。

抗双链DNA、抗组蛋白及抗核小体抗体与炎症蛋白的关联

本研究首次在非洲和欧洲SLE队列中证实，抗组蛋白及抗核小体抗体通过激活IFN通路，与MCP-1、CXCL10等炎症标志物存在强关联，且效应量显著高于抗dsDNA抗体。这一发现揭示了染色质成分作为自身抗原在SLE病理中的核心作用，提示靶向IFN受体（如Anifrolumab）可能成为抗染色质抗体阳性患者的治疗选择。此外，非洲裔患者更高的抗组蛋白抗体阳性率及趋化因子水平可能与其更严重的疾病表型相关，需进一步探索种族特异性治疗策略。研究结果为SLE的生物标志物分层及精准医疗提供了重要依据。

原始出处：

Elbagir S, Mohammed NA, Oke V, Larsson A, Nilsson J, Elshafie A, Elagib EM, Nur MAM, Gunnarsson I, Svenungsson E, Rönnelid J. Anti-histone and anti-nucleosome rather than anti-dsDNA antibodies associate with IFN-induced biomarkers in Sudanese and Swedish SLE patients. Rheumatology (Oxford). 2025 Mar 1;64(3):1170-1178. doi: 10.1093/rheumatology/keae134. PMID: 38460182; PMCID: PMC11879337.