Blood：下一代测序技术辅助识别高复发风险急淋白血病患者

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种起源于T淋巴细胞前体的恶性血液肿瘤，约占儿童急性淋巴细胞白血病的15%-20%。近年来，儿童T-ALL整体治疗效果有所提升，但仍有约四分之一的患儿在治疗后复发，且复发后预后差，如何在诊断初期准确识别具有高复发风险的患者，仍是临床急需解决的问题。

已有研究表明某些特定基因突变（如NOTCH1和FBXW7）与T-ALL预后相关，早期也提出了基于这类突变的分层模型，但在实际应用中仍有不少高危患者未能被准确识别。因此，亟需一种更全面、精准的分子分层工具，以辅助临床决策。

近日，Vahid Asnafi 和 Nicolas Boissel 的联合研究团队在 Blood 发表了题为 NGS-based stratification refines the risk stratification in T-ALL and identifies a very-high-risk subgroup of patients 的研究论文。该研究利用下一代测序（NGS）技术系统分析72个相关基因的突变情况，构建并验证了一个新的风险分层模型。研究结果显示，该模型能更精准地识别出一组极高复发风险的患者，其五年复发率高达51%。该研究为T-ALL患者的精准风险评估和治疗策略优化提供了关键的分子依据，具有重要的临床转化价值。

本研究的数据来源于两个大型多中心临床试验队列：GRAALL2003/2005试验（GRAALL为成人急性淋巴细胞白血病研究合作组，提供的队列包括II期临床试验和其后续的III期随机对照临床试验），共纳入198例在首次完全缓解（CR1）后的成人T-ALL患者，以及FRALLE2000T（FRALLE为法国儿童急性淋巴细胞白血病协作组）试验中242例接受标准治疗的儿童T-ALL患者。所有患者均提供了诊断时的DNA样本，研究团队利用高通量NGS技术对72个T-ALL相关基因进行测序分析，构建验证新的分子风险分层模型。

NGS风险分层模型的构建过程，该图总结了：（A-B）T-ALL患者中不同功能类别关键基因的突变频率，（C）各基因突变与复发风险之间的统计学关联分析结果，以及（D）通过LASSO模型筛选显著基因变量,以构建NGS风险分类器的分析流程。

之后，研究者们分别对比了传统NFRP模型与新NGS模型在预测患者复发率（CIR）和总生存率（OS）方面的差异，并进一步在两个独立队列中验证了NGS模型的稳定性和适用性。结果显示，无论在成人还是儿童群体中，NGS分层均能显著区分高低风险患者，其中NGS低风险组的5年复发率和生存率明显优于高风险组，强调了该模型在不同年龄阶段T-ALL患者中均具有良好的预后预测能力。

NGS风险分层模型的验证结果，该图总结了：（A-B）在成人T-ALL患者中，不同分层模型（NFRP与NGS）对复发风险的预测效果；（C-D） 成人NGS低/高风险组对应的总生存率比较；（E-F）在儿童T-ALL患者中应用NGS分层模型的复发率预测；以及（G-H）儿童患者的总生存率对比，全面验证了该模型在不同年龄群体中的适用性与预后预测能力。

研究团队在NGS模型基础上，进一步整合传统临床指标——白细胞计数（WBC）和诱导结束时的微小残留病灶（MRD）——构建出的三因素风险分层模型。患者根据NGS分层、高WBC（≥200×10⁹/L）和高MRD（≥10⁻⁴）被划分为三个风险组：低风险组（CR1-FAV）、中等风险组（CR1-INT）和极高风险组（CR1-ADV）。

结果显示，不同风险组的预后差异显著：CR1-FAV组患者5年复发率仅为12%，总生存率高达93%；CR1-INT组复发率为26%，生存率为81%；而CR1-ADV组的复发率高达51%，生存率仅53%。该分层模型显著提升了对极高风险患者的识别能力，为临床个体化治疗提供了更精准的风险依据，有助于早期干预和治疗策略调整。

整合NGS分层、白细胞计数和MRD后的风险分层结果，该图总结了：（a）基于三因素模型划分的不同风险组（CR1-FAV、CR1-INT和CR1-ADV）在T-ALL患者中的5年累计复发率分布；（b）对应三组患者的5年总生存率，进一步验证了该综合分层模型在精准识别高风险人群方面的有效性。

总之，该研究通过整合NGS突变信息与传统临床指标，建立了更精准的风险分层模型，为T-ALL患者的个体化治疗提供了有力工具。研究不仅验证了分子分型在预后评估中的独立价值，还识别出一组具有极高复发风险的患者，有望在临床中提前干预、优化治疗路径。文章指出，单一分子指标难以全面评估T-ALL的异质性，将多基因信息纳入风险评估模型，可显著提升高危患者的识别能力。特别是对MRD阴性的患者，该模型仍能提供补充性预测价值，有助于避免风险误判。

研究同时提示，儿童T-ALL存在特定的分子变异谱，与成人存在差异，强调儿童患者需要独立的分层标准和精准策略。未来若能将NGS模型应用于更大规模的前瞻性试验，并结合靶向治疗等手段，将有望进一步改善高危T-ALL患儿的长期生存结局。