林全德/姜中兴教授等总结CAR-T治疗MM的耐药机制，来自2024 ASH年会更新

CAR-T

CAR-T细胞疗法是一种针对特定抗原的免疫治疗方法，通过改造患者自身的T细胞来攻击癌细胞。尽管在多发性骨髓瘤（MM）治疗中取得了显著的初步效果，但耐药和复发仍然是一个关键挑战，因此研究耐药机制对于提高CAR-T细胞疗法的长期疗效至关重要。

河南省肿瘤医院林全德教授和郑州大学第一附属医院姜中兴教授等回顾了2024年ASH年会上的最新研究，总结了CAR-T细胞疗法耐药的多种机制，近日发表于《Experimental Hematology & Oncology》。

抗原逃逸

BCMA丢失和NF-κB通路基因改变：Francesco Maura等人发现，BCMA（TNFRSF17）丢失、NF-κB通路基因（如CYLD、TRAF3）的改变以及TP53和CDKN2C等基因组不稳定性标志物是CAR-T治疗耐药的关键机制。这些遗传改变通常预先存在，并导致原发性耐药。值得注意的是，双等位基因BCMA丢失只有在NF-κB通路中断的情况下才被耐受，共同驱动药物耐药性。基因组分析比传统的临床风险因素（如髓外疾病和MyCARe评分）更能有效预测CAR-T治疗的耐药性。

TRAF3缺失激活非典型NF-κB信号通路：David Jung等表明，TRAF3缺失激活非典型NF-κB信号通路，导致抗凋亡蛋白（如MCL-1和BCL-2）上调，从而增强肿瘤细胞的存活和耐药性。TRAF3基因敲除（KO）并不显著改变BCMA的表面表达，但降低了骨髓瘤细胞对CAR-T治疗的敏感性。基因组和功能分析揭示了NF-κB激活（通过TRAF3缺失或相关基因如CYLD和MAP3K14的突变）驱动了对BCMA靶向免疫疗法的获得性耐药性。临床数据进一步证实了这一机制，在耐药病例中经常观察到NF-κB突变。

CAR-T抵抗的分子机制：另一项研究通过基因组和表观遗传分析，发现了一个耐药的肿瘤浆细胞亚群Cluster 5（C5），该亚群在治疗后存活并导致复发。C5细胞的基因表达分析显示，与抗原处理和CD74信号通路相关的基因（如MS4A1、HLA-DPB1和CD74）表达差异。细胞间通信分析显示，肿瘤浆细胞与T淋巴细胞之间的相互作用增强，特别是通过MHC-II、MIF、CD74和LT信号通路。共培养实验确认了CAR-T暴露后MM细胞上CD74表达增加，表明其在耐药中的作用。

免疫抑制性肿瘤环境

S100A8/A9在MDSC中高表达：研究表明，S100A8/A9（钙卫蛋白）在MM患者骨髓中的髓源性抑制细胞（MDSCs）中高表达，强调了其在免疫抑制中的作用。体外实验中，外源性S100A8/A9剂量依赖性地抑制CAR-T细胞对MM1S细胞的细胞毒性，这种抑制与CAR-T细胞激活减少有关，表现为CD69表达降低，以及细胞因子（如IFN-γ、IL-2、TNF-α和GM-CSF）产生减少。此外，S100A8/A9暴露上调CAR-T细胞上的抑制性检查点标记TIGIT和TIM3，促进它们分化为分泌IL-10的调节性T细胞（Treg），这进一步损害CAR-T细胞的疗效。

血小板活化因子（PAF）在MM复发中的作用：在CAR-T治疗的患者中有63%经历复发。复发患者显示出溶血磷脂酰胆碱（LPC）和PAF代谢途径中的磷脂减少，血浆PAF水平升高，以及骨髓中PAF受体（PAFR）蛋白表达增加。体外实验中，PAF处理显著增加MM细胞的增殖，而不影响CAR-T细胞的增殖或细胞毒性。这些发现表明，CAR-T治疗后PAF通路的上调增强了MM细胞的增殖并导致复发，而没有直接影响CAR-T细胞的功能。

MM细胞极化的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）：MM细胞极化的BMDMs显著损害CAR-T细胞的细胞毒性，而未刺激的BMDMs没有影响，这强调了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在免疫抑制和CAR-T治疗耐药性中的作用。MM细胞与巨噬细胞之间的相互作用，特别是通过补体相关的C1q/C1qbp通路，诱导免疫抑制反应并增加促炎趋化因子的产生，进一步推动耐药性。尽管CAR-T治疗减少了表达C1q的巨噬细胞，但它们在骨髓中的持续存在或复发可能有助于复发。值得注意的是，C1q+巨噬细胞表现出与巨噬细胞极化和浸润相关的标记物（如TYROBP和FCER1G）上调。

骨髓免疫微环境对CAR-T治疗失败的影响：研究表明，骨髓免疫微环境对CAR-T治疗失败至关重要。治疗失败的一个主要因素为输注后MDSCs的扩增，这与不良预后相关。研究强调了免疫动态的复杂性，强调了免疫检查点（PD-1、TIGIT、TIM-3）和调节性Tregs在CAR-T细胞反应中的调节作用。此外，介导骨髓瘤细胞与免疫系统相互作用的分子（如CD74、S100A8/A9和巨噬细胞迁移抑制因子（MIF））的表达改变进一步促成了耐药性。

CAR-T细胞耗竭

CAR-T细胞耗竭表现为CD8+ T细胞的细胞毒性降低和功能下降，是接受CAR-T治疗的复发/难治性MM患者复发的主要因素。在CAR-T细胞和肿瘤浸润T细胞上免疫检查点分子（特别是TIGIT）的过度表达与功能障碍和疾病进展有关。此外，早期复发患者的基因表达分析显示，与T细胞激活、中性粒细胞调节和白细胞增殖相关的途径受到干扰，表明在CAR-T输注前易于耗竭的T细胞表型可能使患者倾向于复发。

总结

CAR-T细胞疗法在多发性骨髓瘤中的耐药性是由肿瘤内在因素、免疫检查点失调和免疫抑制微环境共同驱动的，旨在克服T细胞耗竭、增强CAR-T持久性和靶向免疫抑制途径的策略为潜在的治疗干预提供了新的见解。

该文为理解CAR-T细胞疗法在多发性骨髓瘤治疗中的耐药机制提供了全面的视角，并为未来的治疗策略开发提供了重要的参考。通过深入了解这些机制，可以开发出更有效的CAR-T细胞疗法，以克服耐药性并提高患者的长期生存率。

参考文献

Hu, Y., Hou, J., Jiang, Z. et al. Mechanisms of resistance to CAR-T cell therapy in multiple myeloma: latest updates from the 2024 ASH annual meeting. Exp Hematol Oncol 14, 45 (2025). https://doi.org/10.1186/s40164-025-00643-6