【BCJ】揭示一千例≥60岁新诊断AML的分子特征

老年AML

急性髓系白血病（AML）是一种主要发生在老年人中的血液系统恶性肿瘤，中位诊断年龄为69岁，约60%的患者年龄为≥60岁。AML起源于造血干细胞和祖细胞的体细胞基因组改变，导致未分化的幼稚前体细胞克隆性增殖，阻碍正常造血功能。二代测序（NGS）技术识别了AML中常见的结构染色体异常和驱动基因突变，超过95%的AML患者携带至少一个可识别的体细胞突变，其中一些突变具有预后意义。

对于老年患者，靶向基因突变的治疗很有意义，因为它们的耐受性相对较好，副作用较少。虽然老年AML患者的基因组图谱已被证明与年轻患者不同，但大多数研究规模相对较小，或未包括接受低强度治疗的患者。因此学者对1000多例老年ND AML患者的细胞遗传学和突变数据进行了更新和更全面的分析，旨在表征年龄≥60岁的AML患者中存在的基因组异常的发生率和共发生情况。近日发表于《Blood Cancer Journal》。

研究结果

患者：该研究是一项多中心、回顾性研究，纳入Beat AML研究中年龄≥60岁、新诊断的AML患者共1023例，中位诊断年龄为72岁。70%的患者接受低强度治疗方案。

细胞遗传学异常：926例患者（91%）有细胞遗传学分析结果。36%的患者为正常核型，30%携带复杂核型。44%的患者有携带骨髓增生异常综合征（MDS）相关细胞遗传学异常。

基因突变：最常见的10个突变基因包括IDH1/2（28%）、DNMT3A（25.3%）、TP53（25%）、TET2（23.6%）、RUNX1（22.2%）、SRSF2（21.7%）、ASXL1（21%）、FLT3（21%）、NPM1（20.2%）和NRAS（17.1%）。

变异等位基因频率（VAF）：FLT3和NRAS的VAF最低，表明这些信号通路的改变通常在白血病克隆进化的后期获得。TP53的VAF在患者间差异较大（范围0.01-0.99）。

基因突变共现性：NPM1与DNMT3A和FLT3-ITD的共现性显著（p<0.001）。FLT3-ITD改变也常与DNMT3A共现（p<0.001）。TP53突变与其他基因突变不显著共现，但与多个常见突变基因呈互斥关系。核心结合因子（CBF）AML与ASXL1、DNMT3A、RUNX1、TET2和TP53呈互斥关系，而与KIT和NRAS常共现。正常核型AML中，DNMT3A、FLT3-ITD、NPM1、IDH1/2和TET2的突变频率高于复杂核型AML；而TP53在复杂核型AML中的突变频率为76%，远高于正常核型AML的4%（p<0.001）。

总结

老年AML的分子异质性：老年AML患者的基因组特征与年轻患者不同，具有更高的TP53和MDS相关基因突变频率，以及细胞遗传学异常，可能影响预后。

治疗靶点：48%的老年AML患者存在潜在可靶向治疗的突变（如FLT3、IDH1、IDH2、NPM1、KMT2A重排），强调了靶向老年AML患者基因组改变的靶向治疗选择的潜力。

参考文献

Hoff, F.W., Huang, Y., Welkie, R.L. et al. Molecular characterization of newly diagnosed acute myeloid leukemia patients aged 60 years or older: a report from the Beat AML clinical trial. Blood Cancer J. 15, 55 (2025). https://doi.org/10.1038/s41408-025-01258-0