【AJH】套细胞淋巴瘤中NGS检测的TP53突变具有重大预后影响

MCL TP53

套细胞淋巴瘤（MCL）具有显著的临床和生物学异质性，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）联合化疗免疫疗法（CIT）或自体干细胞移植（ASCT）在年轻患者的一线治疗中显示出良好效果，因此识别对标准化疗耐药的高危患者对于评估新的BTKi治疗方案至关重要。目前的预后因素包括MCL国际预后指数（MIPI）、组织学和细胞学特征、Ki-67水平升高以及其他遗传异常。TP53突变也与不良预后密切相关，尤其是在接受传统CIT治疗的患者中，修订治疗策略以纳入一线和复发性 MCL 患者的 TP53 状态，代表着优化患者特异性治疗的巨大进步。

目前并非所有 MCL 患者均常规进行 TP53 测序，临床试验也采用各种灵敏度和准确性不同的检测方法来识别 TP53 异常，导致结果不一致。只有二代测序 (NGS) 可以在各种样本类型中高灵敏度地准确检测导致突变蛋白表达（例如错义突变）或 P53 表达缺失（例如无义突变、移码和剪接位点改变）的全谱突变。NGS 还能够检测反映克隆异质性的共存突变，并根据变异等位基因频率 (VAF) 提供突变 TP53 克隆大小的可靠估计，特别是对于高肿瘤细胞纯度的样本。然而目前尚无突变类型或克隆异质性对患者生存期影响的数据。因此学者开展回顾性研究，分析了NGS检测的TP53突变在MCL中的预后影响，近日发表于《American Journal of Hematology》。

研究结果

该研究回顾性分析了1986年至2023年间在法国Avicenne和St. Louis医院诊断的140例MCL患者，通过流式细胞术检测循环肿瘤细胞。使用NGS对TP53基因的整个编码序列和外显子-内含子连接区域进行测序，变异等位基因频率（VAF）cutoff值为1%。测序覆盖深度至少为5000×，变异读数至少为10。

样本类型：124例患者的外周血单个核细胞（PBMC）样本，11例组织活检样本，5例骨髓或其他液体样本。

TP53突变频率：在34%的患者（47/140）中检测到53个TP53突变，包括6例患者有两个突变。突变频率高于通常报道，可能是因为NGS技术的高灵敏度和样本类型（PBMC）。

突变类型：74%为错义突变，主要集中在DNA结合域，R278密码子是突变热点（9/53突变）。10个突变的VAF小于10%，无法通过桑格测序检测到。

17p缺失：68例患者进行了荧光原位杂交（FISH）分析，20例患者存在17p缺失，其中一半与TP53突变相关。

生存分析：

中位随访6.4年，TP53突变患者的总生存期（OS）显著低于未突变患者（中位OS：2.45年 vs. 9年，p=0.001）。TP53突变类型（错义突变或无义突变）对OS的影响相同。

接受一线治疗后，TP53突变患者的无进展生存期（PFS）也显著短于未突变患者（中位PFS：0.58年 vs. 4.58年，p=0.013）。TP53突变患者接受大剂量化疗（如RCHOP/RDHAP或RDHAX）或ASCT治疗的PFS也显著短于未突变患者。TP53突变患者接受大剂量阿糖胞苷方案（p=0.001）和其他治疗（R-苯达莫司汀、RCHOP或伊布替尼）的中位PFS也短于未突变患者（p=0.016）。

31%的患者存在17p缺失，17p缺失单独存在对生存无显著影响，但与TP53突变共存时对生存有负面影响。

其他预后因素：

母细胞形态、Ki-67指数>30%和MIPI高危与不良预后显著相关。

母细胞形态和Ki-67指数>30%与TP53突变显著相关。

IGHV突变状态（无论是否与TP53状态相关）对生存或进展无影响。

总结

NGS的重要性：NGS是检测TP53异常的必要手段，能够识别高危患者并准确解读治疗效果。

治疗建议：所有参与临床试验的MCL患者应在治疗前进行TP53测序，以识别复发/难治性疾病的高危人群，并评估BTKi在一线治疗中的价值。

未来方向：按照NCCN指南的建议，所有入组临床试验的患者应在治疗前使用NGS进行TP53测序。随着TP53数据的广泛可用性，未来有望根据TP53突变状态对MCL患者进行临床试验分层。

参考文献

Am J Hematol. 2025 Mar 6. doi: 10.1002/ajh.27650.