ACS Nano：四川大学周洲团队研究表明阻断巨噬细胞-血小板反馈回路靶向治疗银屑病

银屑病病变皮肤中浸润巨噬细胞的胞吐作用大多受损，从而加速银屑病的进展。

2025年3月20日，四川大学周洲团队在ACS Nano 在线发表题为“Enhance Efferocytosis and Block the Macrophages–Platelets Feedback Loop for Targeted Treatment of Psoriasis”的研究论文。该研究表明银屑病中活化的血小板和胞吐作用受损的巨噬细胞之间存在反馈回路。更确切地说，胞吐作用受损的巨噬细胞刺激血小板活化，进而下调巨噬细胞上吞噬受体Mer的表达，并将巨噬细胞极化为胞吐作用能力较弱的M1表型。

因此，作者构建了一个组合纳米平台，以更精确地靶向胞吐作用受损的巨噬细胞和活化的血小板。通过巨噬细胞膜包膜和靶向肽修饰有效靶向胞吐作用受损的巨噬细胞，增加Mer的表达，同时增强了Efferosome的酸化和成熟，最终恢复了巨噬细胞的胞吐作用，促进了凋亡细胞的吞噬和清除。另一方面，活化的血小板靶向纳米颗粒抑制血小板的活化，从而阻断反馈回路并上调巨噬细胞上Mer的表达。此外，联合纳米平台抑制了银屑病病变中巨噬细胞和血小板浸润，减少了IL-17A等促炎因子的释放，从而提高了银屑病的治疗效果并预防其体内复发。总得来说，这种双管齐下的策略在修复胞吐作用、抑制血小板活化和阻断反馈回路方面具有多功能性，为银屑病治疗提供了新选择。

银屑病是一种自身免疫性疾病，表现为发炎的皮肤凸起区域覆盖着银白色鳞状斑块。甲氨蝶呤和环孢素等传统疗法缺乏靶向能力，90%的患者出现复发，难以根除。为克服这一限制，有必要开发一种具有更精确靶向能力的治疗方法来缓解银屑病。

据报道，银屑病的发病机制涉及各种免疫细胞的参与，尤其是巨噬细胞。胞吐作用赋予巨噬细胞根除凋亡细胞的能力，且不会触发免疫反应以维持体内平衡。巨噬细胞的胞吐作用受损导致抗原复合物和细胞碎片在银屑病环境中大量积累，随后激活免疫反应。此外，病变组织中的巨噬细胞促进各种促炎细胞因子的释放，如白细胞介素23（IL-23）、白细胞介素17（IL-17）和肿瘤坏死因子α（TNF-α），从而加剧银屑病。已有研究证实，促进巨噬细胞的胞吐作用可显著缓解系统性红斑狼疮（SLE）的症状。然而，在银屑病和SLE中，巨噬细胞在清除凋亡细胞的过程中都会出现缺陷。因此，作者假设增强巨噬细胞的胞吐作用可抑制银屑病进程。

活化的血小板释放许多促炎介质，同时将各种免疫细胞（包括DC、巨噬细胞和中性粒细胞）激活并募集到病变组织中。关于ANCA相关血管炎（一种自身免疫性疾病）的报道表明血小板和中性粒细胞之间存在反馈回路。在此，作者首先探讨了银屑病中血小板和巨噬细胞之间的相互作用，并揭示了活化的血小板抑制巨噬细胞的胞吐作用。因此，理想的策略应该是使受损的巨噬细胞正常化并抑制血小板的活化。

图1 阻断银屑病中巨噬细胞-血小板反馈回路的联合靶向策略示意图（摘自ACS Nano）

由于被巨噬细胞的膜包裹，纳米颗粒可以通过归巢能力有效地积累在巨噬细胞富集的地方，如炎症部位。此外，如果纳米颗粒能够精确靶向胞吐作用受损的的巨噬细胞，治疗效果将会得到提高。尿激酶纤溶酶原激活物受体（uPAR）与SLE小鼠的胞吐作用能力呈负相关，可以精确靶向胞吐作用受损的巨噬细胞。此外，巨噬细胞主要通过髓样上皮生殖酪氨酸激酶（Mer）识别凋亡细胞上表达的磷脂酰丝氨酸（PS）。因此，通过上调Mer的表达可以增强胞吐作用。P-选择素是血小板活化的重要标志，已有研究表明，利用P-选择素靶向肽靶向活化的血小板，并利用替卡格雷抑制活化的血小板是一种可行的方法。

基于此，该提出了一种靶向联合治疗策略，以使受损的巨噬细胞正常化并抑制血小板活化。作者设计了一种巨噬细胞膜包被、uPAR靶向肽（AE105：DFSRYLWS）修饰、载有Mer启动子（T0901317）的纳米颗粒来靶向受损的巨噬细胞（AM-NP@T317）。此外，用P-选择素靶肽（PSN：DAEWVDVS）修饰负载替格瑞洛的纳米颗粒以靶向活化的血小板（P-NP@TGL）。AM-NP@T317利用膜的归巢能力和AE105肽的特异性靶向能力有效地将药物递送到受损的巨噬细胞，而P-NP@TGL通过PSN肽和P-选择素的结合将药物递送到活化的血小板。该策略促进了Mer在受损巨噬细胞上的表达以增强胞吐作用，随后从体内清除促炎细胞碎片，并抑制血小板活化以阻断巨噬细胞和血小板之间的反馈回路，最终抑制血小板对巨噬细胞胞吐作用的负面影响。该策略有效恢复了巨噬细胞的胞吐作用，减少了IL-17A等促炎因子的释放，最终缓解了银屑病病情并减缓了复发过程。

参考消息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c13533