【CCD】刘澎教授团队首次系统阐明多发性骨髓瘤中胆固醇代谢的临床意义及LRP8的调控作用

LRP8

胆固醇在肿瘤代谢中扮演着重要角色，尤其是在多发性骨髓瘤（MM）中，患者的血清胆固醇水平显著下降，可能是因为MM细胞对胆固醇的摄取增加。尽管胆固醇代谢对MM很重要，但相关研究有限。

复旦大学附属中山医院通过分析703例新诊断MM患者的临床数据，发现低血清胆固醇与预后不良相关，并且这种下降是由于MM细胞对胆固醇的消耗增加。研究近日发表于《Cell Death & Disease》，通讯作者为刘澎教授。

研究结果

低血清胆固醇预示MM患者不良预后

•   703例新诊断MM患者中，低胆固醇（<4.06 mmol/L）与总生存期（OS）缩短显著相关（P<0.001）。

•   胆固醇水平与Durie-Salmon（DS）、ISS及R-ISS分期呈负相关。

•   治疗有效（PR/VGPR/CR）的患者血清胆固醇显著回升。

LRP8是MM胆固醇代谢的核心调控基因

•   单细胞测序显示，低胆固醇组MM细胞中胆固醇代谢通路活性增强，LRP8表达显著升高。

•   LRP8高表达与OS/PFS缩短相关，且在疾病进展（MGUS→SMM→NDMM→RRMM）中持续上调。

LRP8通过胆固醇摄取激活mTORC1通路

•   LRP8敲低减少胆固醇摄取，抑制mTORC1磷酸化（p-mTOR/p-p70S6K/p-4EBP），下调mTORC1信号通路，并上调自噬标志物LC3B-II/I，增加自噬水平。

•  胆固醇补充可逆转mTORC1抑制，通过LRP8调节mTORC1信号通路和自噬水平，而自噬抑制剂3-MA加剧LRP8敲低诱导的凋亡。

LRP8对MM细胞生物学行为的影响

•   体外试验中，LRP8过表达显著增强MM细胞的增殖、迁移和侵袭能力。而LRP8的敲低则导致细胞增殖能力下降，细胞周期阻滞和凋亡增加。

•   体内验证：LRP8过表达小鼠模型显示肿瘤生长加速、骨破坏加剧，并伴随血清胆固醇持续下降。

总结

该研究首次系统阐明MM中胆固醇代谢的临床意义及LRP8的调控作用。LRP8通过胆固醇摄取激活mTORC1通路，抑制自噬，促进MM存活；而LRP8抑制则通过胆固醇剥夺诱导凋亡，并触发保护性自噬。联合自噬抑制剂可增强疗效。此外，泛肿瘤分析表明LRP8在B细胞淋巴瘤中依赖性最高，提示其靶向潜力。

LRP8具有作为MM治疗靶点的潜力。通过调节LRP8的活性，或可控制MM细胞的生长和存活，为MM患者提供新的治疗选择。

参考文献

Wang, Y., Lan, T., Zhou, C. et al. LRP8-dependent cholesterol metabolism modulates mTORC1 signaling and apoptotic pathways in multiple myeloma. Cell Death Dis 16, 263 (2025). https://doi.org/10.1038/s41419-025-07625-w