CNS Drugs：γ-羟基丁酸（GHB）及其衍生物在治疗发作性睡病中的临床应用进展
2025-03-26 xiongjy MedSci原创 发表于陕西省
GHB及其衍生物SXB在治疗发作性睡病中表现出显著的疗效，尤其是在改善夜间睡眠和白天嗜睡方面。ON-SXB的推出减少了夜间给药的不便，提高了治疗的依从性和效果。
发作性睡病是一种罕见的慢性嗜睡障碍，主要表现为白天过度嗜睡、夜间睡眠中断、睡眠麻痹和催眠幻觉，可能伴有或不伴有猝倒症。发作性睡病的病理生理机制与下丘脑外侧的食欲素神经元丢失有关，导致睡眠/觉醒模式和快速眼动（REM）睡眠的失调。γ-氨基丁酸（GABA）在从觉醒到睡眠的过渡中调节食欲素神经元活动，而γ-羟基丁酸（GHB）作为GABA的内源性类似物，自1979年以来已被证明对发作性睡病具有治疗作用。然而，由于其非法使用和滥用风险，GHB的使用一直受到限制。2002年，GHB的钠盐衍生物——氧酸钠（SXB）首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗发作性睡病患者的猝倒症，随后在2005年获批用于治疗成人发作性睡病患者的白天过度嗜睡。本文回顾了GHB及其SXB衍生物在治疗发作性睡病中的历史和临床应用，包括其安全性和对睡眠的影响。
GHB最早于1874年合成，并在20世纪60年代被发现能够穿过血脑屏障，随后被研究其催眠特性和作为GABA前体的治疗潜力。GHB通过GABA<sub>B</sub>受体和GHB受体发挥作用，主要作为弱GABA<sub>B</sub>激动剂，具有镇静和催眠作用。1979年，GHB首次被评估用于治疗发作性睡病，研究显示其能够改善夜间睡眠质量，减少夜间不安、噩梦和幻觉，并逐渐改善白天症状，如猝倒症和保持清醒的能力。然而，GHB的作用时间较短，需要多次夜间给药以维持疗效。随后的研究进一步证实了GHB对夜间慢波睡眠和REM睡眠的促进作用，并减少了白天睡眠的片段化。
尽管SXB在治疗发作性睡病方面已有20多年的历史，但由于其滥用风险，FDA要求所有氧酸盐药物遵循风险评估与缓解策略（REMS），以确保药物的益处大于风险。REMS要求处方医生和药房必须经过专门认证，并且药物只能分发给已注册的患者。SXB的常见不良反应包括恶心、呕吐、头痛和头晕，这些反应通常是短暂且轻至中度的。严重的风险如中枢神经系统抑制和呼吸抑制通常与过早服用第二剂有关，但这种情况在标签中并未明确描述。
近年来，研究人员开发了多种SXB的改良剂型，包括混合盐氧酸盐（XYWAV®）和一次夜间给药的SXB（ON-SXB）。混合盐氧酸盐于2020年获批用于治疗发作性睡病，2021年获批用于治疗特发性嗜睡症。ON-SXB则于2023年获批用于治疗成人发作性睡病患者的猝倒症和白天过度嗜睡。ON-SXB的临床试验显示，其在改善白天嗜睡、猝倒症和夜间睡眠质量方面具有显著的疗效，且只需一次夜间给药，减少了患者夜间醒来的次数，提高了治疗的便利性。
图1：GHB的作用机制
SXB的药代动力学研究表明，ON-SXB的最大血浆浓度（C<sub>max</sub>）和药时曲线下面积（AUC）与双次夜间给药的SXB相当，但其8小时后的血浆浓度较低，可能减少了次日早晨的嗜睡感。ON-SXB的药代动力学特性使其能够在夜间快速达到峰值浓度，促进睡眠，并在早晨逐渐消退，从而模拟更自然的睡眠模式。
总的来说，GHB及其衍生物SXB在治疗发作性睡病方面具有显著的疗效，尤其是在改善夜间睡眠和白天嗜睡方面。尽管存在滥用风险，但通过严格的监管措施和改良剂型的开发，SXB的安全性得到了有效控制。ON-SXB的推出为患者提供了更为便利的治疗选择，减少了夜间给药的不便，进一步提高了治疗的依从性和效果。
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