常见抗精神病药物导致迟发性运动障碍的风险及治疗

迟发性运动障碍（TD）是长期使用多巴胺受体阻滞剂（如抗精神病药、止吐药等）引发的一种不可逆性运动障碍，以异常不自主运动为特征，严重影响患者生活质量。随着抗精神病药的广泛应用，TD 的防治成为精神科临床关注的焦点。一项纳入 362 例长期于精神科门诊就诊且初始无TD患者的前瞻性队列研究发现，服用抗精神病药 5 年后，患者发生 TD 的风险达到 32%；随着时间推移，用药 15 年后，这一风险上升至 57%；用药 25 年后，风险更是高达 68% 。可见，抗精神病药物的长期使用与 TD 风险呈显著正相关，临床需高度重视长期用药患者的 TD 监测与早期干预。

2018年，World Psychiatry（IF=60.5）发表一项旨在评估第一代（FGAs）和第二代抗精神病药物（SGAs）引发TD的风险的研究。该研究对相关数据进行汇总分析后发现：

• FGAs ：奋乃静、吗啉吲酮、氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奋乃静的平均原始 TD 发生率为2.4%-21.3% 。

• SGAs：阿立哌唑、氨磺必利、阿塞那平、利培酮、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮、氯氮平、鲁拉西酮的平均原始 TD 发生率为 0.9%-8.2%。

需要明确的是，这些药物的 TD 率是汇总数据，并非源自直接头对头比较的随机试验，所以不能直接进行对比。

• 整体治疗组看，FGAs组的年化 TD 发生率为 6.5%（95% Cl：5.3 - 7.8%），SGAs组为 2.6%（95% Cl：2.0 - 3.1%）。通过风险比（RR）评估，与 FGAs 相比，SGAs 的 RR 为 0.47，这充分表明 SGAs 引发 TD 的风险显著更低。

不同抗精神病药物的迟发性运动障碍（TD）发生率

分析原因可能是，第一代抗精神病药通过强效阻断D₂受体发挥作用，但长期使用易导致突触后D₂受体上调，引发多巴胺超敏反应；相比之下，第二代抗精神病药（如奥氮平、阿立哌唑）因对D₂受体亲和力较低，并具有5-HT_2A受体拮抗作用，显著降低了 TD 风险。

长效针剂与口服剂型的风险差异:

2022年，一项基于 2004 年 4 月至 2021 年 2 月的日本药物不良事件报告数据库（JADER）数据，对比了氟哌啶醇、氟奋乃静、阿立哌唑、利培酮、帕利哌酮五种抗精神病药长效针剂与口服剂型的TD风险。研究通过校正报告比值比（aROR）分析发现：

• 帕利哌酮长效针剂的 TD 报告频率显著低于口服剂型（aROR 0.13, 95% CI 0.05-0.36）。

• 其他长效针剂（氟哌啶醇、氟奋乃静、阿立哌唑、利培酮）的 TD 风险虽数值上低于口服剂型但未达统计学意义。

• 第二代抗精神病药长效针剂的 TD 风险整体显著低于第一代（aROR 0.18, 95% CI 0.08-0.43）。

  研究认为，长效针剂因血药浓度峰谷差较小，可能通过减少多巴胺超敏反应降低 TD 风险。

长效针剂与口服剂型的TD校正报告比值比（aROR）；左，长效针剂报告频率更低；右，口服剂型报告频率更低

治疗TD的方法：

2013 年，美国神经学学会（AAN）出台了全球首部针对TD的循证治疗指南，并于 2018 年进行了更新。在药物治疗推荐方面，指南基于循证证据对多种药物进行了分级：氘丁苯那嗪和缬苯那嗪凭借 Ⅰ 类证据获得最高级别 A 级推荐；银杏叶提取物与氯硝西泮（仅限短期使用，约 3 个月内）被列为 B 级推荐（Ⅰ 类证据）；金刚烷胺和丁苯那嗪则因证据强度相对较弱被定为 C 级推荐。这些推荐为临床医生提供了规范化的用药参考：

• VMAT2 抑制剂：通过抑制多巴胺在突触前的储存与释放改善症状。

1）丁苯那嗪：早期用于治疗亨廷顿舞蹈病，但因副作用（如抑郁、帕金森症状）未获 TD 适应证。

2）氘丁苯那嗪：丁苯那嗪的氘代衍生物，药代动力学更稳定，不良反应更少，2017 年获 FDA 批准用于 TD 和亨廷顿舞蹈病。

3）缬苯那嗪：选择性高，代谢产物活性强，每日一次给药，2017 年 FDA 批准用于 TD。

• 氯硝西泮：通过增强 GABA 能神经活性缓解症状，研究显示可降低 TD 评分 39%，但需注意镇静、共济失调及药物依赖风险，仅推荐短期用于 VMAT2 抑制剂不耐受或无效的患者。

• 抗氧化剂：以银杏叶提取物为代表，一项研究显示其治疗 12 周后 51% 患者 AIMS 评分降低≥30%；其他抗氧化剂（如维生素 E、B6 等）证据不足。

• 金刚烷胺：作为 NMDA 受体拮抗剂，可能通过调节多巴胺能传递改善 TD，短期使用有效，但证据强度有限。

• 其他治疗选择：

1）低剂量普萘洛尔有回顾性研究支持疗效，而胆碱受体激动剂缺乏充分证据。

2）肉毒素注射：对局灶性肌张力障碍（如口面部运动异常）有效，需个体化评估。

3）深部脑刺激（DBS）：针对难治性 TD，苍白球内侧核（GPi）刺激可改善症状，但需严格筛选适应症。

TD的防治需贯穿抗精神病治疗全程。目前临床多在 TD 症状出现后采取减药、停药或换用其他抗精神病药，亦或者合用其他药物如氘丁苯那嗪等措施，但临床对 TD 的认知及治疗经验仍显不足。未来需加强 TD 发病机制研究，探索早期识别与干预策略，提升 TD 管理水平，改善患者预后。

参考文献：

1. 迟发性运动障碍的诊疗研究进展. 中华精神科杂志, 2024,57(2) : 121-128.

2. Misawa F, Fujii Y, Takeuchi H. Tardive Dyskinesia and Long-Acting Injectable Antipsychotics: Analyses Based on a Spontaneous Reporting System Database in Japan. J Clin Psychiatry. 2022 Aug 3;83(5):21m14304.

3. Carbon M, Kane JM, Leucht S, Correll CU. Tardive dyskinesia risk with first- and second-generation antipsychotics in comparative randomized controlled trials: a meta-analysis. World Psychiatry. 2018 Oct;17(3):330-340.

4. GlazerWM, MorgensternH, DoucetteJT. Predicting the long-term risk of tardive dyskinesia in outpatients maintained on neuroleptic medications[J]. J Clin Psychiatry, 1993, 54(4):133-139.