BMJ Open：单克隆抗体otilimab治疗类风湿性关节炎的长期安全性及疗效

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其治疗靶点包括肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-6（IL-6）等。本研究聚焦于抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）单克隆抗体otilimab，探讨其长期安全性及疗效。GM-CSF在RA的病理机制中参与炎症反应和疼痛感知，前期III期临床试验（contRAst 1-3）显示，otilimab 90和150 mg每周皮下注射虽安全性良好，但疗效弱于Tofacitinib和萨拉唑米布。本研究（contRAst X）旨在评估otilimab长达4年的长期安全性，特别是肺泡蛋白沉积症（PAP）风险，并分析其维持临床缓解的能力，为RA治疗提供新证据。

contRAst X是一项多中心、开放标签III期扩展试验（NCT04333147），纳入2916例完成contRAst 1-3试验且研究者认为可能受益于长期otilimab治疗的患者。患者分为三组：继续使用otilimab 90或150 mg（原试验组）、从Tofacitinib或萨拉唑米布转为otilimab（1:1随机分组）。所有患者可继续使用传统合成疾病修饰抗风湿药（csDMARDs）。主要终点为长期安全性（不良事件、严重不良反应、特殊关注不良事件），次要终点包括临床疾病活动指数（CDAI）低疾病活动（LDA）状态比例、健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）评分等。试验计划持续4年，但因关键疗效数据未达预期，于2022年10月提前终止，最终随访至2023年2月。

研究结果
1. 安全性分析：

· 不良事件（AEs）​：otilimab 90和150 mg组分别有62%（902/1456）和64%（931/1459）患者发生AE，严重不良反应（SAEs）发生率均为8%。

· 特殊关注不良事件（AESIs）​：包括严重感染（2%）、潜伏结核（3% vs. 2%）、中性粒细胞减少（<1%），但未报告PAP、活动性结核或严重过敏反应。

· 实验室异常：≤1%患者出现3/4级血液学异常，以淋巴细胞减少最常见。

2. 疗效分析：

· 疾病活动度：CDAI LDA状态比例在48周内稳定（43.9%-48.4% vs. 44.4%-46.7%），但转换为otilimab后，Tofacitinib组患者的CDAI总分较基线轻微升高。

· 功能评分：HAQ-DI（1.06-1.08）、疼痛视觉模拟评分（35-38）及SF-36生活质量评分在长期治疗中保持稳定。

· 治疗依从性：尽管50%以上患者未达到CDAI LDA，但86%患者因病情改善或缺乏替代疗法选择继续参与试验。

3. 关键发现：

· 无新安全信号：长期治疗未发现PAP或结核再激活病例，证实otilimab安全性与短期试验一致。

· 疗效局限性：尽管部分难治性患者（如contRAst 3组）的CDAI评分下降，但整体疗效未超越Tofacitinib或萨拉唑米布，导致试验提前终止。

低、中、高疾病活动度患者比例（A）otilimab 90 mg vs.（B）otilimab 150 mg（事后分析）

本研究证实otilimab在RA患者中具有可接受的安全性，但疗效未达预期，未能显著优于现有生物制剂。尽管未发现PAP风险，但剂量限制（因理论担忧）及有限疗效表明，otilimab可能不适合作为RA的一线或二线治疗。未来需进一步探索其与其他靶向药物的联合应用潜力。该结果为RA治疗策略的优化提供了重要参考，强调需平衡安全性与疗效的新型药物开发方向。

原始出处：

Weinblatt ME, Taylor PC, McInnes IB, Atsumi T, Strand V, Takeuchi T, Bracher M, Brooks D, Curtis P, Gupta A, Nijhawan R, O'Shea C, Rayner K, Saurigny D, Shelton C, Wang M, Wang R, Fleischmann RM. Long-term safety and efficacy of anti-GM-CSF otilimab in patients with rheumatoid arthritis: long-term extension of three phase 3 randomised trials (contRAst X). BMJ Open. 2025 Mar 5;15(3):e088869. doi: 10.1136/bmjopen-2024-088869. PMID: 40044198; PMCID: PMC11883618.