Phytomedicine：桂枝芍药知母汤通过肠道微生物外膜囊抑制中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的形成，缓解类风湿关节炎

背景：类风湿关节炎（RA）是一种常见的自身免疫性疾病，致残率高。迫切需要制定有效的策略来识别药物靶点，以改善RA的免疫功能障碍。越来越多的研究表明，中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)在RA的发病机制中起着至关重要的作用，在RA进展过程中，中性粒细胞可以释放由抗菌肽、酶和各种自身抗原修饰的染色质纤维组成的NETs，从而诱导自身抗体，严重的骨侵蚀和加重炎症。靶向NETs已成为RA的潜在治疗策略。

桂枝芍药知母汤（GSZD）祛风除湿、通阳散寒，主治诸肢节疼痛，在治疗类风湿性关节炎（RA）方面已显示出良好的疗效，但其潜在的机制，特别是GSZD改变NETs形成以缓解RA的可能性尚不清楚。

目的：探讨GSZD与NETs在类风湿关节炎治疗中的关系及其作用机制。

方法：建立胶原诱导关节炎（CIA）模型，用GZSD治疗CIA小鼠，验证GZSD的治疗作用，并观察GZSD是否能抑制RA中NETs的形成。通过16S rRNA测序和粪便菌群移植（FMT）实验，确定GSZD是否能够通过肠道菌群相关的方式减少NETs的形成，从而缓解RA，并鉴定GSZD给药后的关键细菌。

口服有效菌及其外膜囊泡（OMVs）治疗CIA小鼠，探讨其对RA的保护作用和NETs的调节作用。利用小干扰RNA在体内和体外沉默GZSD-肠道微生物群-NETs的基因介导作用。

结果：GSZD对CIA小鼠具有抑制NETs形成和缓解关节炎的作用。此外，GSZD改变了肠道菌群组成，显著增加了肠道副拟杆菌属（P.goldsteinii）的丰度。机制上，富含GSZD的P.goldsteinii分泌外膜囊泡（OMVs）转运到关节，激活Cav-1-Nrf2轴，导致NETs形成减少，缓解关节炎。在临床上，P.goldsteinii的丰度与NETs指数和RA疾病活动呈负相关。

结论：该研究提示GSZD以P.goldsteinii-Cav-1-Nrf2相关的方式抑制NETs的形成以缓解RA，为RA的防治提供了新的思路。

原始出处：

Ye H, Wang H, Han B, et al. Guizhi Shaoyao Zhimu decoction inhibits neutrophil extracellular traps formation to relieve rheumatoid arthritis via gut microbial outer membrane vesicles. Phytomedicine. Published online November 15, 2024. doi:10.1016/j.phymed.2024.156254