AM：同济大学霍敏锋/吴鹏合作构建二硅化钙纳米片通过抗炎和成骨逆转类风湿性关节炎

类风湿性关节炎（RA）是一种炎症稳态失调，使关节功能障碍。在临床上，治疗RA的药物仅侧重于减轻局灶性炎症，不考虑骨微环境的促成骨重塑。

2024年12月26日，同济大学霍敏锋、吴鹏共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Hydrolysis of 2D Nanosheets Reverses Rheumatoid Arthritis Through Anti-Inflammation and Osteogenesis”的研究论文。该研究通过简单的水性剥离制备了2D层状二硅化钙纳米颗粒（CSN）。CSNs的水解产生抗氧化H₂、碱性Ca(OH)₂和和二氧化硅，在抗氧化、抗炎和促成骨方面发挥重要作用，比单独抗炎的治疗效果更好。

H₂可消除过量的羟基自由基并调节巨噬细胞再极化，Ca(OH)₂能中和酸性微环境，抑制破骨细胞活性，且溶解的Ca²⁺能有效地与磷酸盐络合，矿化Ca₃(PO₄)₂，促进病灶关节的成骨。在关节炎小鼠和兔模型中进一步证实了CSN的多功能性，提供了一种新型RA治疗策略，具有高生物相容性和临床可转化前景。

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性关节炎症疾病，可引起局部炎症、骨侵蚀，甚至关节畸形，影响了全球约0.5-1.0%的人口。尽管尚不清楚RA的发病机制，但科学家认为它起源于人体免疫系统对关节的损害。因此，调节局灶性免疫微环境是RA治疗的主要目标。临床上，非甾体抗炎药（如阿司匹林和依托考昔）和糖皮质激素（如地塞米松）已用于缓解炎症以治疗RA。然而，这些药物可能会引起严重的不良反应，如胃肠道出血和骨质疏松症等，限制了RA的治疗效果。

甲氨蝶呤是一种典型的抗风湿药，可以调节免疫系统，减少关节炎症和骨侵蚀，但反应率不足和治疗效果较差阻碍了药物的临床应用。单克隆药物，如生物制剂和靶向治疗药物，旨在直接干扰RA病理的分子途径。具体来说，英夫利昔单抗是一种市售的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂，在包括529名患者的临床试验中显著降低了RA疾病程度。托珠单抗是一种市售的白细胞介素6（IL-6）阻滞剂，在59.7%接受治疗超过5年的RA患者中达到疾病活动评分（DAS）缓解（DAS28<2.6）。然而，其高成本和副作用限制了在社区中的普及。因此，一种有效且生物相容的RA治疗平台对于实现抗炎和改善关节意义重大。

除抗氧化/抗炎之外，RA患者的康复还依赖于关节愈合的骨矿化过程。硅基无机材料已被广泛用于治疗骨相关疾病。有学者报道了一种多孔硅基纳米药物，该药物通过促进骨再生和输送抗风湿药物来协同控制RA。还有学者制备了一种可注射的水凝胶，可以通过消除过量产生的NO和释放H₂S来激活内源性气体-炎症-骨代谢稳态，从而缓解关节炎模型中的症状。尽管如此，结合抗氧化、抗炎和骨重建的RA治疗性纳米平台尚未得到广泛开发。

图1 CaSi₂纳米片水解通过抗炎、抗破骨和促成骨作用逆转类风湿性关节炎示意图（摘自Advanced Materials ）

受析氢和生物矿化的启发，该研究通过从块状2D二硅化钙（CaSi₂）中剥离液体制备了二硅化钙（CaSi₂）纳米片（CSN）。CSNs极易水解形成抗氧化的H₂气体、碱性Ca(OH)₂和无定形二氧化硅。释放的H₂气体可以作为抗氧化的自由基清除剂和有效的负免疫调节剂。局部碱性条件可特异性抑制破骨细胞功能。溶解的Ca²⁺进一步与内源磷酸盐阴离子结合，形成矿化磷酸钙颗粒（CAP）。

已经在AIA小鼠和兔模型中评估了CSNs对RA的治疗效果。关节内给药显著减轻了RA的整体病理学。CSNs的炎症调节主要依赖于M1型巨噬细胞向抗炎M2型的再极化，以减少炎性细胞因子。与用临床批准的地塞米松治疗的关节炎动物相比，在CSN治疗的关节炎动物中也观察到了关节恢复。从机制上来说，CSN下调MAPK和NF-κB信号通路，协调免疫调节和关节炎进展，为临床提供了有效、生物相容的RA治疗方法。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202415543