病例分享 | 肺上皮样血管内皮瘤

01 病史：

女性，51岁，因“检查发现左肺上叶结节15天”入院。

02 辅查：

胸部CT增强+3D（图1）：左肺上叶尖后段见一实性结节，大小约17mm×12mm，边缘呈浅分叶，增强扫描不均匀强化。双肺另见直径约3-6mm结节状高密度影。气管及各叶支气管通畅。纵隔居中，纵隔多发小淋巴结显示。心脏大小、形态未见异常。左侧冠脉走行区见条状高密度影。扫及肝周多发结节状钙质密度影。影像意见：左肺上叶结节，LU-RADS 4C，余双肺小结节，LU-RADS 2。

图1 胸部CT示左肺上叶尖后段见一实性结节，边缘呈浅分叶，增强扫描不均匀强化。（左：横断面；右：冠状面）

骨ECT: 第4-5腰椎见不均匀骨代谢增高，考虑退行性改变; 余全身骨显像未见肿瘤骨转移征象，建议定期复查。

03 组织病理活检

3.1大体肉眼观（图2）：部分肺组织70×30×25mm，距切缘15mm，距胸膜7mm见一灰白结节，直径16×12×8mm，切面灰白，实性质中，与周围分界不清。

图2 胸膜下见一灰白结节，直径16mm，切面灰白，实性质中，与周围分界尚清。

3.2镜下观(图3-图8)：低倍镜下肿瘤呈典型的“多结节状”生长方式，肿瘤缺乏包膜。中倍镜下，肿瘤细胞分布疏密不均，边缘区细胞密集，中央区细胞稀疏，间质成分丰富，以嗜伊红色为主，部分伴有玻璃样变，部分可见嗜碱性黏液软骨样间质，可见钙化、片状坏死及胆固醇结晶沉积。高倍镜下肿瘤细胞排列方式多样，密集区域可呈腺泡状、条索状、乳头状、簇状及单行排列，可见“印戒样”细胞簇。肿瘤细胞与周围间质界限不清，部分肿瘤细胞质丰富呈上皮样形态，胞质内常可见空泡，细胞核偏位，可见含有单个红细胞的原始血管腔形成。肿瘤细胞缺乏异型性，细胞核均染色质温和细腻呈颗粒状，可见细小核仁，核分裂象罕见，且缺乏病理性核分裂象。瘤旁肺泡上皮常伴有反应性肺泡上皮增生。

图3 低倍镜下，肿瘤呈典型的“多结节状”生长方式，肿瘤缺乏包膜。

图4 中倍镜下，肿瘤细胞分布疏密不均，边缘区细胞密集，中央区细胞稀疏。

图5 中倍镜下，肿瘤间质成分以嗜伊红色为主，伴有玻璃样变。

图6 中倍镜下，可见坏死及胆固醇结晶沉积。

图7 高倍镜下，肿瘤密集区域排列呈乳头状、簇状。

图8 高倍镜下，部分肿瘤细胞质丰富呈上皮样形态，胞质内常可见空泡及单个红细胞（原始血管腔形成）。

3.3免疫组化(图9-图12)：免疫组化示肿瘤细胞：CK（弱，+），EMA（-），CD31（+++），CD34（++），ERG（+++），FLI-1（+++），TFE3（-），TTF1（-），Ki-67（10%，+）。

图9 免疫组化示肿瘤细胞CD31（+++）。

图10 免疫组化示肿瘤细胞CD34（+++）。

图11 免疫组化示肿瘤细胞ERG（+++）。

图12 免疫组化示肿瘤细胞FLI-1（+++）。

04 病理诊断：

（左上）肺上皮样血管内皮瘤。

讨论

01 背景：

上皮样血管内皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是一种少见的血管源性肿瘤，发病率约百万分之一。该肿瘤起源于血管内皮或者内皮前细胞，生物学行为介于血管瘤与血管肉瘤之间。肺上皮样血管内皮瘤（pulmonary epithelioid hemangioendothelioma，PEHE）占所有EHE大约30%，主要由上皮样或组织细胞样的肿瘤细胞组成。PEHE最早由Diel和Liebow报道，认为该肿瘤起源于支气管肺泡，将其称作血管内支气管肺泡肿瘤。EHE可累及全身任何部位，以肝脏、肺和骨最多见，其中肝和肺同时受累病例占18% 。

02 PEHE的临床病理特征

2.1临床特点

可发生于任何年龄段，但好发于30~ 50岁中年人，女性略多见，很少发生于儿童，YAP1-TFE3型EHE患者较WWTRI-CAMTAI型年轻。分布较广，包括四肢、头颈部和躯干及实质脏器，尤其是肝、肺和骨，后者常为多灶性。症状：常表现为孤立性肿块，与血管关系密切，通常以血管为中心生长，可出现血管阻塞相关症状，肝和肺者常为体检时所发现，且常呈多灶性。

2.2影像学

PEHE在CT表现为双肺多发或者单发的结节，也可以表现为网格状的高密度影或者弥漫性的胸膜增厚。大多数病例CT表现为双侧肺膜下多发高密度结节样影，沿支气管血管束分布，以两下肺为重，大小为1~2cm,边界清楚或不清，影像学提示转移性癌或肉芽肿。少数病例可表现为孤立性肺结节，直径可达5cm。部分结节内可出现空洞和钙化以及弥漫性胸膜肥厚。

2.3病理学特征

肉眼观：

PEHE均表现为双肺多发、边界清楚的小肿瘤结节，直径为0.1~1.5cm。切面灰红，灰白，质硬，软骨样外观。肿瘤扩散至胸膜可显示弥漫性胸膜增厚，似恶性间皮瘤的外观。

镜下观：

组织形态学上，肿瘤呈境界清楚的结节状，瘤细胞多以血管为中心，呈离心性增生，向周围组织扩展，中心细胞稀疏，常有玻样变或坏死、钙化，周围细胞密集。瘤细胞呈大小不一的巢团状、条索、腺样结构或不规则状排列。瘤细胞圆形、多角形、不规则短梭形，具有上皮样或组织细胞样形态，胞质丰富酸性，颗粒状，或有大小不一的空泡，核偏位呈印戒样，有时空泡内可见红细胞或其碎片，代表单细胞原始血管腔的形成，是血管内皮细胞瘤的特征。瘤细胞核大、圆形或卵圆形，泡状，且偶尔呈锯齿状，核仁小，大多数肿瘤具有温和的低级别细胞学表现，核分裂象少见，1~2/10HPF。部分瘤细胞可有轻-中度异型性，细胞密度高，核多形性及核分裂象易见。肿瘤间质为丰富的透明变性、黏液或黏液软骨样基质，可见钙化、骨化、凝固性坏死。肿瘤组织常以微息肉样充满肺泡腔，肺泡间隔相对正常，周边瘤细胞呈现乳头状或肾小球样增生。肿瘤呈浸润性生长，可累及血管及支气管，使管腔变狭窄，但血管的轮廓仍保存。50%的病例累及胸膜。

免疫表型：肿瘤细胞表达血管内皮标记CD34、CD31、Fli-1、F-8、ERG，部分表达低分子CK或EMA，50%病例CK7阳性。

分子遗传学：

经常性发生t(1;3)(p36;q23-25)易位，导致WWTRI-CAMTAI基因融合。年轻成人可发生 YAPI-TFE3基因融合。

03 鉴别诊断

PEHE主要应与以下肿瘤相鉴别：

（1）上皮样血管瘤：叶状分布，胞质嗜酸的上皮样内皮细胞呈墓碑样衬覆血管腔，瘤细胞不表达CAMTA1，部分病例表达FOSB，FISH检测无CAMTA1基因易位。

（2）低分化癌：与PEHE相比，低分化癌异型性明显，不表达血管内皮标志物CD31、CD34。如果肿瘤仅表达ERG，还应注意排除肺内转移癌。

（3）肺淋巴管肌瘤病：肿瘤为异常增生的平滑肌样细胞，围绕细支气管、血管及淋巴管生长，免疫组化表达肌源性标记及 HMB45。

（4）肺上皮样血管肉瘤：有明显的恶性肿瘤细胞特征，如瘤细胞明显异型，核仁突出，核分裂象多见，出血、坏死明显及血管分化更原始，可见不规则的互相吻合的窦样血管网等，但无WWTRI-CAMTAI基因融合。

（5）上皮样肉瘤：多发生肢体远端，结节状，结节中央为坏死或玻璃样变胶原组织，瘤细胞表达AE1/AE3、EMA和CD34，并可弱表达ERG和Fli1，肿瘤内的组织细胞或吞噬细胞可表达CD31，可被误诊为血管内皮肿瘤，但上皮样肉瘤INI1表达缺失。

（6）胸膜孤立性纤维性肿瘤（solitary fibrous tumor，SFT）：SFT是好发于胸膜的纤维母细胞来源的肿瘤，梭形或者卵圆形肿瘤细胞交替性分布形成细胞致密区和稀疏区；间质为粗细不等、形状不一的胶原纤维。EHE也可出现胶原化的背景、细胞可为短梭形和卵圆形，与SFT具有一定相似性。形态上，SFT缺乏血管腔形成趋势，无水泡细胞及单红细胞管腔；免疫表型上，SFT表达STAT6、平滑肌肌动蛋白，而EHE表达血管标志物。免疫组织化学可将二者区分。

（7）转移性癌及肉瘤：如平滑肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤等易首先累及肺，但与肺上皮样血管内皮瘤不同，这些病变从一开始就破坏肺泡壁结构，并具有相应肿瘤的病理形态特点，核分裂易见，常已有原发肿瘤的病史。

（8）恶性间皮瘤：恶性间皮瘤呈上皮样形态，可以排列呈条索状，部分恶性间皮瘤有黏液样的基质。当PEHE累及胸膜时，易误诊为恶性间皮瘤。但是恶性间皮瘤表达间皮标志物CK5/6、Calretinin及D2-40，不表达血管内皮标志物。

04 治疗及预后

PEHE治疗主要以手术治疗为主，对于无法完整切除病例可采用化疗或者靶向治疗 。文献报道PEHE的5年生存率约为60%，与患者预后差的相关因素包括体重减轻、胸腔积血以及明显的出血症状，还有研究报道多器官受累、肿瘤大于3cm和核分裂象大于5/50 HPF提示预后差。

*本文（包括图片）均为作者投稿， 仅供行业交流学习用，不作为医疗诊断依据。

参考文献

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[2]谢晓枫,黄焰,郭俊红,等. 易被误诊的胸膜原发上皮样血管内皮瘤五例临床病理学分析[J]. 中华病理学杂志,2020,49(12):1288-1293. DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20200220-00111.

[3]王恩华，张 杰. 《临床病理诊断与鉴别诊断--气管、肺、胸膜及纵隔疾病》.