Cell Metab：上海交通大学刘军力等发现丙酮酸代谢酶DLAT通过抑制亮氨酸代谢促进肿瘤发生！

丙酮酸和支链氨基酸(BCAA)代谢是肿瘤进展的关键途径，然而它们之间复杂的相互作用及其对肿瘤进展的影响仍然不清楚。

2025年3月19日，上海交通大学刘军力、Chen Suzhen、中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所杨巍维共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“Pyruvate metabolism enzyme DLAT promotes tumorigenesis by suppressing leucine catabolism”的研究论文，该研究表明丙酮酸代谢酶DLAT通过抑制亮氨酸代谢促进肿瘤发生。

该研究发现二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶(DLAT)，一种丙酮酸代谢酶，在肝细胞癌(HCC)中促进亮氨酸积累并维持哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)复合物激活。从机理上讲，DLAT直接乙酰化AU RNA结合甲基谷氨酰辅酶A (CoA)水合酶(AUH)的K109残基，这是亮氨酸分解代谢的关键酶，抑制其活性并导致亮氨酸积累。值得注意的是，DLAT上调与HCC患者的不良预后相关。因此，该研究开发了一种AUH^K109R-mRNA脂质纳米粒(LNPs)治疗策略，通过恢复亮氨酸分解代谢和抑制体内mTOR激活来有效抑制肿瘤生长。

肝细胞癌(HCC)在全球人群中的发病率和死亡率显著增加。代谢重编程在肝癌进展中的作用不断得到阐明。代谢重编程的主要特征包括Warburg效应和支链氨基酸(BCAA)代谢的改变。最近的研究强调了丙酮酸(Warburg效应的中间产物)及其代谢在肿瘤发生中日益重要的作用。丙酮酸脱氢酶(PDH)复合物，包括三种催化酶PDHE1、PDHE2和PDHE3，在代谢中充当糖酵解和三羧酸循环(TCA循环)之间的新型桥梁。PDHE2，也称为二氢硫代脂肪酰胺乙酰转移酶(DLAT)。 被认为是PDH中的关键乙酰转移酶，通过乙酰基转移促进乙酰辅酶A (CoA)的产生。值得注意的是，DLAT也是乙酰化6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6PGD)和cMYC的蛋白质乙酰转移酶。其他潜在的DLAT介导的乙酰化靶标及其参与代谢调节仍不清楚。 此外，DLAT除了影响丙酮酸代谢外，是否还通过协调调节其他代谢途径来促进肿瘤生长仍有待阐明。

支链氨基酸在癌症代谢和肿瘤发生中发挥着关键作用。在支链氨基酸中，亮氨酸是激活哺乳动物雷帕霉素靶复合体1 (mTORC1)途径的一个特别关键的调节物。亮氨酸增强了Rag GTP酶与Raptor的结合，从而激活mTORC1，并导致持续的蛋白质合成信号和癌细胞快速生长。特别是，亮氨酸的缺乏可能通过Rag GTP酶使mTORC1失活，这突出了亮氨酸在该途径中的特殊作用。

机理模式图（图源自Cell Metabolism）

肝组织中亮氨酸水平升高与HCC进展显著相关。在肝癌发展过程中，观察到亮氨酸积累诱导的mTOR活化。需要深入研究其潜在机制在BCAA分解代谢途径中，RNA结合甲基戊二酰辅酶A水合酶(AUH)因其独特的作用而引人注目。AUH被确定为在亮氨酸分解代谢中唯一催化S-3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)产生的物质。然而，AUH代谢活动的调节及其在肿瘤进展中的作用仍不清楚。

该研究发现DLAT不仅是丙酮酸代谢的关键酶，也是乙酰转移酶，通过AUH的乙酰化抑制亮氨酸的分解代谢。在此基础上，进一步开发了脂质纳米粒(LNP)递送编码AUH突变体的mRNA，它有效地抑制了肝癌的进展，表明了HCC治疗的一种有希望的新途径。总之，该发现揭示了DLAT作为AUH乙酰转移酶抑制亮氨酸代谢的意想不到的作用。用AUH^K109R-mRNA LNP恢复亮氨酸代谢可有效抑制HCC的发展，为癌症研究指明了一个新的方向。

参考信息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00066-X