“绘”解读 真报告丨肺癌检出NRG1融合变异，基因检测不应放过这类「低频好靶点」！

近期，我司为一位肺腺癌患者出具了肺癌靶向18基因检测报告，结合循证医学，提供后续靶向治疗的分子依据。今天，我们就来专业且通俗地解读一下这份报告。

一、检测基本信息速览

患者为年近八旬的男性，本次送检石蜡切片标本做靶向18基因检测。该项目采用NGS检测，不仅包含非小细胞肺癌CSCO指南推荐的常见基因突变，还纳入NRG1、NRTK1/2/3等具有靶向指导意义的少见基因，满足多基因检测，为患者带来治疗信息。

图1 肺癌靶向18基因检测介绍

我司在收到样本后，仅用3天就快速为患者出具了合格的检测报告，并为之做了伴随全流程的样本质量控制，肿瘤（异型）细胞含量、样本DNA提取量、平均测序深度等临床关注的质控信息，均在报告中客观展示，保障检测的科学性与准确性。

二、检测结果核心解读

检测报告显示，患者检出2个突变，分别是具有明确临床意义的I类突变：CD74-NRG1融合突变（变异丰度7.74%）；具有潜在临床意义的II类突变：TP53 p.F113C变异（变异丰度1.23%）。两个突变对于患者来说，都具有相应的临床指导意义，我们分别解读！

图2 患者报告检出

我们先看CD74-NRG1融合：报告中明确给出了融合位置，即CD74（exon8）和NRG1（exon6）融合。意味着CD74基因和NRG1基因各自断裂后又组合到一起，形成融合基因，产生Erbb2和Erbb3二聚体的配体，并导致Erbb3激活和下游Pi3k通路激活，促进肿瘤发生发展^[1]。调研文献发现，NRG1融合在NSCLC中的整体发生率为0.3%，肺腺癌约1.7%，肺癌浸润性黏液样腺癌（IMA）高达27%-31%，CD74是NRG1融合最常见的融合伴侣^[2]。

靶向治疗上，2024年12月，FDA首次批准针对NRG1基因融合NSCLC患者的系统性疗法^[3]：泽妥珠单抗（Zenocutuzumab），用于治疗携带NRG1融合晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），且在先前系统性治疗期间或之后出现疾病进展（详情转至：NRG1融合阳性非小细胞肺癌和胰腺癌！泽妥珠单抗获FDA加速批准）。FDA同步公布了不同NRG1融合伴侣NSCLC患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DOR）。

图3 不同NRG1融合伴侣NSCLC患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DOR）

此外，还有阿法替尼、GSK2849330、Seribantumab、拉帕替尼等一系列靶向药物，在临床试验或者病例研究中都显示出对携带NRG1融合肺癌患者有一定疗效，在报告中均有文献证据呈现，也可以进一步关注：“绘”解读“真”报告 | 肺癌患者检出罕见NRG1融合，靶向治疗未来可期。另外，我也找来了由国内学者发布的实体瘤NRG1/2基因融合临床诊疗专家共识，介绍的一些临床研究^[4]。

图4 共识介绍的NRG1融合相关临床研究

我看到最新版的NCCN非小细胞肺癌临床实践指南，针对需系统治疗的腺癌或鳞癌患者，均新增了NRG1等罕见靶点的检测，并推荐泽妥珠单抗的治疗方案。所以，患者本次检出的NRG1融合，属实为低频且良好的靶向治疗标志物，检测意义也应引起临床的关注！

图5 NCCN肺癌指南推荐NRG1融合变异检测

TP53基因变异：TP53是知名的抑癌基因，突变后会影响它的正常功能。患者检出的F113C突变，经OncoKB™收录为疑似致癌性突变^[5]。目前针对性药物如Adavosertib、CTX-1、CEP-8983等，均处于临床研究中。

图5 OncoKB™关于TP53 F113C突变介绍

三、其他靶向药物介绍

除了上述针对基因变异的靶向药，报告还介绍了一些肺癌中不基于基因标志物的靶向用药，像安罗替尼、贝伐珠单抗（非鳞癌）、重组人血管内皮抑制素（恩度）、雷莫西尤单抗、Necitumumab（肺鳞癌）。需关注这些药物作用机制不同，比如安罗替尼能抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，贝伐珠单抗通过靶向VEGF发挥作用，它们在肺癌治疗中都有各自的适用场景，所以这位患者具体能不能用、怎么用，还得医生根据患者的整体情况判断。

目前，针对肺癌的NRG1融合检测，我司肺癌18基因、76基因、272基因、1299基因以及全外显子组检测，都能覆盖！另外，共识提到，在FISH诊断为NRG1融合阳性的患者中，使用基于RNA的NGS检测的检出率为74%，且高于DNA层面的检测^[6]。因此，若追求全面地检测NRG1/FGFR1-3/ALK/ROS1/NTRK1-3/RET等基因融合变异，肺癌融合21基因检测，以及，实体瘤融合1560基因检测，可能是更为理想的选择！

参考文献：

[1]Fernandez-Cuesta L, Plenker D, Osada H, Sun R, Menon R, Leenders F, Ortiz-Cuaran S, Peifer M, Bos M, Daßler J, Malchers F, Schöttle J. CD74-NRG1 fusions in lung adenocarcinoma. Cancer Discov. 2014 Apr;4(4):415-22. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0633. Epub 2014 Jan 27. PMID: 24469108.

[2]Shaohua Yuan, Hui Chen, Liwei Wang, Xiaowei Dong, Aodi Wang, and Kai Wang. The landscape of NRG1 fusions based on NGS in Chinese solid tumor patients. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, e15073-e15073.

[3]FDA Grants Breakthrough Therapy Designation to Zenocutuzumab for NRG1+ Pancreatic Cancer.https://www.onclive.com/view/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-zenocutuzumab-for-nrg1-pancreatic-cancer

[4]Xu C, Wang Q, Wang D, Wang W, Fang W, Chen J, Song Z. Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of NRG1/2 Gene Fusion Solid Tumors. Glob Med Genet. 2024 Feb 27;11(1):86-99. doi: 10.1055/s-0044-1781457. PMID: 38414979; PMCID: PMC10898996.

[5]https://www.oncokb.org/gene/TP53/F113C

[6]Drilon A, Duruisseaux M, Han JY, Ito M, Falcon C, Yang SR, Muscarella LA, Liu SV, Cadranel J. Clinicopathologic Features and Response to Therapy of NRG1 Fusion-Driven Lung Cancers: The eNRGy1 Global Multicenter Registry. J Clin Oncol. 2021 Sep 1;39(25):2791-2802. doi: 10.1200/JCO.20.03307. Epub 2021 Jun 2. PMID: 34077268; PMCID: PMC8407651.