问诊分析：肺癌大于3厘米，但多数是磨玻璃成分，分期怎么分？要基因检测与术后辅助治疗吗？

前言：肺癌的预后主要根据TNM分期，基于肿瘤大小、有无淋巴结转移以及有无远处转移三个维度考虑。但临床上越来越发现此分期在一定程度上已经不适应目前的需要，因为一是早期肺癌中病理亚型不同明显影响预后，却无法在分期中体现；二是磨玻璃肺癌的大量涌现，导致肿瘤大小按CT上还是按病理上，以及磨玻璃成分算不算大小很难统一。分期的解释是按浸润灶大小，但我觉得若是磨玻璃密度肺浸润性腺癌，CT上大小2.5厘米，而实性成分少，比如浸润灶大小只有0.6厘米，此时若按浸润灶大小，分到T1a，而按CT上的测量大小分至T1c，但不管按哪个都感觉无法与实际相符，都有点滑稽。所以TNM分期应该要有修正，或引入亚型与磨玻璃灶如何区分，让其更贴合临床实际。今天分享的这个病例也有类似的困惑，我们来看看怎么办。

病史信息：

基本信息： 

女性， 43岁 。

主诉：

肺术后1周。

现病史：

患者女性，曾于2025年1月份无意间行胸部影像检查首次发现肺结节，经消炎处理后无变化，期间2025年1月14日某市人民医院胸部增强CT结果显示：检查提示：对比2025-01-08胸部CT：左肺下叶背段混杂密度影，并斜裂胸膜牵拉，大小较前相仿，建议抗感染治疗后复查。2025年2月26日PET/CT结果显示：1、左肺下叶背段不规则斑片状混杂磨玻 璃密度影，代谢轻度增高，考虑肿瘤性病变与慢性炎症鉴别，倾向前者；余全身未见明确高代谢恶性肿瘤征象。；2、右肺中叶外侧段及左肺下叶背段实性小结节，代谢不高，建议定期复查；双肺少许纤维、钙化灶；胸腺退化不全。后于2025年2月27日在某市人民医院完成左下肺叶切除手术(省人民医院某主任主刀）， 术后病理检查所见：左下肺叶切除术+肺门淋巴结清扫术+纵隔淋巴清扫术标本：；（左下肺叶)肺浸润性腺癌，高分化，贴壁生长为主 型；肿瘤大小约3.1*2*1.5cm；未见脉管内癌栓及神经束侵犯；未见气道内播散；未见脏层胸膜侵犯：PLO；支气管断端及钢钉缝线切缘未见癌累及；区域淋巴结：淋巴结7组共9枚，未见转移癌（0/9），其中(第5组淋巴结）(0/1)； （第6组淋巴结）(0/1)；(第7组淋巴结) (0/3)；(第9组淋巴结）(0/1)；(第10组淋巴结）(0/1)；(第11组淋巴结）(0/1)；(第12组淋巴结)(0/1)。免疫组化结果（蜡块B1+B3)：CK7(+)，TTF-1(+),NapsinA(+)，CK5/6(-)，ALKD 5F3(+)，ALK(NC)(-)，Ki-67(约 3%+)。病理分期（pTNM，AJCC 第八版）：pT2 NO。目前患者无身体不适，为进一步咨询来诊。

希望获得的帮助：

1.术后需要做基因检测吗？ 2.需要做后续的辅助治疗吗？我这里的主任和广东省人医主任的回复是不需要做基因检测，也不需要后续任何辅助治疗，定期随访即可。 3.我这种情况，复发转移概率大吗？ 4.做了几次肺部ct都没显示右肺叶还有实性结节，但是pet上写了有个2mm实性结节，这个需要怎么干预随访吗？ 我看ALK D5F3(+),是什么意思呢？

影像展示与分析：

病灶位于左下叶背段，叶间胸膜牵拉影响，灶内有实性成分。

实性部分密度较高，叶间胸膜牵拉明显。

灶内密度杂乱，有血管穿行，混合密度，边缘毛刺，胸膜牵拉。

灶内有细支气管扩张，密度杂乱。

典型混合密度，灶内扩张细支气管且显得僵硬杂乱，表面不平整，边缘有细毛刺。

混合密度，杂乱，细支气管扩张，毛刺明显。

整体感觉有收缩力。

灶内支气管扩张，表面不平。

毛刺明显，灶内扩张支气管显僵硬。

表面分叶明显，密度略显杂乱。

形态不规则 ，混合密度。

有血管穿行与异常增粗，磨玻璃成分有分叶。这是非常典型的浸润性腺癌影像表现，诊断与影像特征上没什么值得分析探讨的。

我的意见：

你这个病灶从术前影像上来看，是很典型的混合磨玻璃密度病灶，但实性占比较少，大部分仍是磨玻璃密度，但有叶间胸膜牵拉，所以单从术前片子看，一是基本可肯定是肺癌，而且是浸润性；二是胸膜可能有侵犯，是否真侵犯要看术后病理。再从术后病理来看，它却是PL0，未侵犯胸膜的，病理类型上贴壁为主，这也与术前磨玻璃成分为主是符合的。也未见高危因素，淋巴结也是阴性的。但就是大小为3.1厘米，这是超过3厘米的界限的，所以分期应该是T2N0M0（1B期）。如果是1B期，那按术后辅助治疗指南是需要术后辅助治疗的，当然也就需要基因检测，因为需要基因检测结果以指导术后辅助治疗方案的选择。但目前的TNM分期其实对于磨玻璃结节到底大小是按CT上的表现还是病理上的表现，以及磨玻璃成分算不算，仍存在不确定或争议的。《郑正有词话肺癌》分享过两篇有关这问题的文章，第一篇来自2016年的《胸外科年鉴》，作者是现在已经蜚声海内外的著名学者Aritoshi Hattori教授（服部教授）。作者回顾性分析了2008年至2013年间接受手术且临床评估未见淋巴结或远处转移的病例，TxN0M0。基于影像学表现将其分为3组：纯磨玻璃组：168例；混杂磨玻璃组：448例；纯实性组：565例。分组分析后发现，随着实性成分的增多，肺癌发生淋巴结转移乃至进展期的比例越来越高。但进一步分析发现，针对实性肺癌，病灶最大径能显著地区分预后。可一旦肺癌出现磨玻璃成分，也就是影像学上的亚实性结节，不论是病灶最大径还是实性成分百分比，均不会对预后产生显著影响。虽然单从数据来看，病灶更大、实性成分更多的群体，5年生存率会更低一些，但是组间的差别没有达到统计学意义。最关键的问题是，这个数据，是在一个非常粗陋的筛选标准的情况下进行的。在这样的标准下，即便是混杂磨玻璃肺癌群体，有20%的比例被判定为IB期甚至更高的分期。但即便是这样，混合磨玻璃的群体依然表现出了非常好的治疗效果，而且即便是最硬核的预后因素，包括病灶最大径和实性成分百分比都没有办法把这个群体的预后有效区分出来。第二个研究，同样来自服部教授，其发表时间更晚，2019年刊载于《日本临床肿瘤学》期刊。 在这篇文章中，服部教授有段话是这样说的：既然无论肿瘤最大径还是实性成分最大径的预后影响都只局限于实体型肺癌，就说明磨玻璃肺癌和实体型肺癌原本就是分属两个不同的群体。针对实体型肺癌，现有的T分期依然适用。但是针对磨玻璃肺癌：纯磨玻璃者建议分Tis（现阶段原位腺癌的分期），针对混杂磨玻璃肺癌，无论病灶大小，统一分T1a。服部教授进一步把这个观点提升到修正分期的角度，指出：肿瘤大小在3cm以内的肺癌，只要套上磨玻璃，就分T1a；针对术前影像是纯磨玻璃结节的患者，即便病理是浸润性腺癌，也一样可以分Tis。甭管病灶多大，只要套上磨玻璃，预后就是好，最差也是T1a，所以化疗什么的就更没有必要了。看了这段话，你的病灶虽然是3.1厘米，但显然若按服部教授的研究，就算3厘米以内的有磨就T1a，那你的撑死也就T1b呀，所以我也同意不必后续基因检测与辅助治疗。此外，2毫米的结节根本看不出是什么性质，也没有办法干预，就随访就可以，不必太在意的。再有就是你问的ALK D5F3（+）是什么意思，其实你不必去解读每个化验指标的意义，我也并不都知道具体含义，查了下，是这么说的：肺癌病理免疫组化中的ALK D5F3（+）是一个重要的检测结果，ALK基因位于人类2号染色体上，正常情况下参与细胞生长、发育等过程。在肺癌等肿瘤中，ALK基因可能发生重排，产生异常融合蛋白，促使肿瘤细胞增殖、生存。检测ALK基因状态，对肺癌患者的靶向治疗及预后判断意义重大。ALK D5F3是一种用于检测ALK基因重排的免疫组化抗体。它能特异性识别ALK融合蛋白，在病理检测中，若肿瘤细胞存在ALK基因重排产生的融合蛋白，D5F3抗体就会与之结合，进而通过显色反应在显微镜下被观察到。其阳性结果，说明在检测的肺癌组织样本中，肿瘤细胞有ALK基因重排，表达了ALK融合蛋白。意味着患者可能适合针对ALK靶点的靶向药物治疗，如克唑替尼、阿来替尼等，这些药物能精准抑制ALK融合蛋白活性，阻断肿瘤细胞生长信号传导，有效控制肿瘤进展，通常比传统化疗效果好，副作用相对少。

感悟：

今天分享这个病例不在于性质诊断问题，而在于术后分期标准如何界定，以及基于临床效果来说，分期可能与TNM分期存在矛盾的问题。在国内指南中少有关于部分实性结节与纯磨玻璃结节如何测量大小方面的内容。但其实在2001年、 2003年和2012年TNM分期的补充材料推荐使用浸润成分大小作为T分期的依据，而不是使用包含有原位癌成分的肿瘤总大小。在第八版分期中沿用该方法，不同之处在于这是该推荐首次进入肺癌的分期方法中。专门提出了一个关于亚实性结节的T分期建议，并将其提出并纳入T分期，内容主要包括三部分：1. 将原位腺癌（AIS）定义为Tis；2. 将微浸润腺癌（MIA）定义为T1 mi；3. 建议使用浸润性成分的大小作为T分期的依据。另外还提出了亚实性结节大小的测量方法。亚实性结节主要包括：①、纯磨玻璃样结节（GGN）；②、部分实性结节(PSN)，即结节中既有磨玻璃成分，又有实性成分。1.  该建议适用于表现为亚实性结节的肺腺癌，并不涉及GGO的鉴别诊断。2.  该建议的适用人群：①、长径≤3cm，②、病理为非黏液腺癌（AIS、MIA和浸润性腺癌），黏液性腺癌不适合该分期方法。3.  影像学及病理学联系：CT上的磨玻璃样病灶和实性病灶分别对应病理上的贴壁样生长和浸润性生长方式。根据CT做出的临床分期作为初始分期，最后根据切除术后的病理评估进行调整。4.  每一种cT分类可能对应着多种病理结果，其与病理分期对应关系如图：

病理大小测量：对于可以制成单一蜡块的小结节，其大小应由镜下测量得出，并在镜下将贴壁样成分和浸润性成分分开。而对于结节较大，无法制成单一蜡块时，其大小应该由肉眼测量得出或依据CT结果。CT上测量大小：1、使用1mm层厚的连续CT图像；2.所有测量均在肺窗下进行；3.测量时精确至毫米；4.对于实性结节和纯GGN，同时记录肿瘤最大层面的长径和短径，分期则采用长径；5.对于PSN，除了肿瘤最大层面的长径和短径，还需测量实性成分最大层面的长径，分期时采用实性成分的长径。测量举例：

我的理解：1、能制成单一蜡块的结节，大小由镜下测量，并将贴壁与浸润成分分开标注大小。判定T大小按照浸润灶大小来定；2、较大无法单一蜡块的病灶，依肉眼测量或CT测量来定。CT测量要1毫米层厚、肺窗测量，T分期依据实性部分的长径。其实以上的测量建议最主要是解决了部分实性结节的肿瘤T分期大小测量问题。但仍有困惑：虽然经过学习，我觉得大致还是了解了分期的T标准，也了解了AIS与MIA以及浸润性腺癌的相关定义与概念内涵，但对于T分期仍较难明白的是：1、如果CT上表现为纯磨玻璃结节，都是附壁生长方式，当大于3厘米判定为浸润性腺癌时，CT上没有实性成分可测量，镜下也没有浸润成分，这时候的分期按什么来算？按纯磨长径显然分到T2去了，按浸润灶又分到Tis去了，都感觉不对呀；2、如果CT上表现为纯磨玻璃结节，虽然小于3厘米，而因其侵犯基质、肺泡腔从而判定为浸润性腺癌，它的T如何界定？因为CT上无法则得实性成分。这大概也是临床常见的纯磨玻璃结节，术后病理报浸润性腺癌，T分期仍混乱与说法不一致的最大群体。