JAMA Netw Open：我国学者发布口服Mizoribine与静脉Cyclophosphamide在中国狼疮性肾炎诱导治疗中的疗效及安全性比较

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多器官的自身免疫性疾病，狼疮性肾炎（LN）是其常见且严重的并发症，可导致肾功能衰竭和死亡。当前诱导治疗常采用静脉Cyclophosphamide（CTX）联合糖皮质激素，但CTX的致癌性、骨髓抑制等严重不良反应限制了其长期应用。Mizoribine（Mizoribine）作为一种选择性鸟苷酸脱氢酶抑制剂，具有免疫抑制作用且口服生物利用度高，已在日本等国用于LN治疗，但缺乏大规模随机对照试验支持其在中国的疗效和安全性。本研究旨在评估口服Mizoribine与静脉CTX作为LN诱导疗法的疗效差异，并比较两者安全性，为临床提供替代治疗方案。

本研究为前瞻性、多中心、平行组、开放标签、Ⅲ期随机对照试验，纳入2014年11月至2019年3月中国40家医院确诊的18-70岁LN患者（病理类型为Ⅲ、Ⅲ+V、Ⅳ、Ⅳ+V或Ⅴ型）。纳入标准包括：24小时尿蛋白≥1.0 g、SLE疾病活动指数（SLEDAI）≥8分。患者随机分为Mizoribine组（50 mg口服3次/日）和CTX组（0.5-1.0 g/m²体表面积静滴，共8剂），均联合糖皮质激素（甲泼尼龙0.5 g/d冲击3天后逐渐减量）。主要终点为52周总缓解率（完全缓解+部分缓解），次要终点包括肾功能改善、免疫指标及不良反应。

试验采用计算机随机化（1:1比例）并通过IWRS Medidata平衡分配，分层因素为肾脏活检病理类型。两组基线特征匹配后，Mizoribine组123例（50.6%），CTX组120例（49.4%）。统计分析采用非劣效性检验（预设非劣效界值为0.726），相对风险比（RR）及95%置信区间（CI）评估疗效差异，卡方检验比较不良反应发生率。

研究结果

1.疗效分析：

·​总缓解率：Mizoribine组52周总缓解率为66.1%（76/115），CTX组为76.8%（86/112），RR为0.861（95% CI 0.729-1.016）。由于下限CI（0.729）高于非劣效界值0.726，证实Mizoribine非劣效于CTX。

·​肾功能改善：两组24小时尿蛋白中位数降幅从基线至12周分别为57.1%（Mizoribine）与56.4%（CTX），至20周均达73.0%。52周时，尿蛋白≤0.5 g/d的比例分别为58.0%与59.4%。

·​SLEDAI评分：两组SLEDAI评分均显著下降（P<0.001），抗DNA抗体水平降低，补体C3水平升高，提示免疫抑制有效。

2.安全性分析：

·​不良反应：Mizoribine组80.5%（99/123）发生治疗相关不良事件（TRAE），CTX组78.7%（96/122），最常见为上呼吸道感染（33.3% vs 30.3%）。

·​严重不良反应：Mizoribine组27.6%（34/123）发生严重TRAE（感染占12.2%），CTX组18.0%（22/122），感染占比10.7%。

·​特定毒性：Mizoribine组高尿酸血症发生率11.4%（14/123），CTX组5.7%（7/122）；CTX组贫血发生率6.6%（8/122），Mizoribine组仅0.8%（1/123）。

3.依从性与脱落：

·总体依从率81.6%（Mizoribine组102/123）与82.4%（CTX组103/122），主要因TRAE（10.4% vs 6.4%）及个人原因脱落。

研究期间肾脏反应率（符合方案集）

本研究首次证实，口服Mizoribine联合糖皮质激素在52周诱导治疗中非劣效于静脉CTX，且安全性相当。Mizoribine可显著降低尿蛋白、改善SLEDAI评分，同时减少感染风险，更适合需长期免疫抑制的年轻患者（如育龄女性）。其高尿酸血症风险需监测，但无累积毒性证据。研究局限性包括开放标签设计及未充分评估长期肾功能结局，未来需多中心大样本试验进一步验证。该结果为LN诱导治疗提供了更安全的口服替代方案，支持个体化免疫抑制剂选择。

原始出处：

Dong Z, Luo P, Sun S, Ni Z, He Y, Huang X, Liu Z, Wu Z, Zhang X, Liao Y, Zhao J, Lin H, Zhang X, Fu R, Ding G, Xu Y, Wang L, Xiao Y, Shi S, Zuo X, Li Z, Qiao L, Wang R, Li W, Wan J, Li Y, Guan T, Deng X, Wu X, Zheng H, Chen J, He L, Yamaguchi S, Wang H, Cai GY, Zhang L, Chen X. Mizoribine or Cyclophosphamide for Lupus Nephritis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025 Mar 3;8(3):e250648. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.0648. PMID: 40085084; PMCID: PMC11909609.