Cell子刊：西京医院王琳团队靶向肝血窦内皮细胞修复药物性肝损伤

3月21日，空军军医大学西京医院肝胆外科王琳教授团队在《Cell Reports Medicine》发表研究工作，创新性提出"吃我/别吃我"双重修饰策略，让外泌体化身智能药物快递车，成功破解肝损伤修复难题。

图1为双功能修饰外泌体靶向重塑LSEC功能治疗APAP/DMN急性肝损伤的示意图

肝脏血窦内皮细胞（LSEC）是肝脏微环境的核心调控者，具有重要的血管分泌功能，通过分泌Wnt2等多种因子激活肝细胞β-catenin信号，是启动肝细胞再生的关键信号。但当肝损伤发生时，LSEC功能受损导致Wnt2分泌骤减，再生信号中断。传统药物递送系统面临的困境在于：如何将治疗性分子精准送达LSEC？传统药物递送系统常被肝脏巨噬细胞"拦截"，导致疗效大打折扣。该团队通过整合LSEC靶向肽修饰、吞噬逃逸设计及mRNA高效递送三大核心技术，提出“工程化外泌体介导的LSEC功能重编程”策略，推动工程化外泌体从“单一功能修饰”向“多模态协同治疗”跨越，突破现有工程化外泌体的技术瓶颈。

采用“疏水插入+基因工程”的协同修饰策略，实现外泌体功能模块的精准组装。通过疏水插入法（DMPE-PEG2000）将RLTRKRGLK肽稳定修饰至外泌体膜表面（RXR/RXXR基序，特异性结合LSEC表面的STAB2受体）；结合基因工程过表达CD47，精准调控外泌体表面CD47密度，实现巨噬细胞吞噬抑制。整合主动靶向（RLTRKRGLK肽）与吞噬逃逸（CD47修饰）功能，突破传统纳米载体靶向效率低、循环半衰期短的技术瓶颈。

图2为“主动靶向+吞噬逃逸”的功能验证

该团队基于对乙酰氨基酚（APAP）和二甲基亚硝胺（DMN）诱导的小鼠急性肝损伤模型，通过病理染色、血生化肝功指标检测及肝脏转录组测序等手段评估治疗效果，探究工程化外泌体修复肝损伤、促进肝再生的多维度修复效应。

图3为RLTR-Wnt2@Exo^CD47治疗改善小鼠急性肝损伤的疗效评估

本研究得到基金委国家杰出青年科学基金（82325007）、重大研究计划（92468202）支持。