GUT：清华大学庞媛/北京大学邓宏魁开发的生物打印肝组织模型对肝衰竭表现出显著的治疗效果

为了治疗肝衰竭，三维(3D)生物打印是一种用于构建肝组织模型的有前途的技术。然而，目前对肝组织模型生物打印的研究主要依赖于传统的基于单细胞的生物打印，其中单个功能性肝细胞分散并隔离在水凝胶中，由于细胞功能不足，导致治疗结果不足。

2025年3月3日，清华大学庞媛、北京大学邓宏魁共同通讯在GUT在线发表题为“Bioprinting functional hepatocyte organoids derived from human chemically induced pluripotent stem cells to treat liver failure”的研究论文，该研究揭示了乳酸代谢重编程驱动LSD1乳酰化作为黑色素瘤靶向耐药的表观遗传机制。

该研究采用基于球体的生物打印来构建肝组织模型(3DP-HOs)。将3DPHOs腹腔植入肝衰竭小鼠体内。研究发现，与使用基于单细胞的生物打印构建的模型相比，3DP-HOs表现出增强的细胞活力，并表现出非常类似hCiPSC-HOs的基因图谱，同时保持肝脏特异性功能。此外，3DP-HOs植入显著提高了CCl4诱导的急慢性肝衰竭小鼠以及Fah肝功能衰竭小鼠的存活率。3DP-HOs显著降低肝损伤、炎症和纤维化指数，同时促进肝再生和生物功能表达。该研究开发的生物打印肝组织模型对肝衰竭表现出显著的治疗效果，并在肝再生医学领域的临床研究中具有巨大的潜力。

肝移植是目前治疗终末期肝功能衰竭的黄金标准。但是，有限的供体肝脏可用性限制了其有效性，因此有必要探索替代治疗策略。已经开发了各种组织工程方法(如微囊和细胞片)来构建肝脏组织。然而，这些肝脏模型不能模拟肝脏微环境，并且缺乏足够的机械强度，从而限制了它们的长期体内功效。三维(3D)生物打印有助于精确放置细胞和生物材料，以构建具有生物和机械稳定性的可移植组织，为开发用于治疗肝衰竭的可移植肝组织提供了一种有前途的方法。

最近的努力集中在通过将3D生物打印与肝细胞样细胞相结合来构建功能性肝脏组织。然而，保持强大的肝脏功能和长期的体内生存能力仍然具有挑战性。由于原代人类肝细胞(PHHs)的可用性有限，HepG2，Huh-7和HepaRG等肝癌细胞系已被用于3D生物打印。然而，由于肝脏特异性功能的缺陷，这些细胞系不能充分代表典型的肝细胞，从而限制了它们在生物打印肝脏组织中的功能有效性。此外，广泛使用的基于单细胞的生物打印技术仅将有限数量的细胞整合到打印结构中。细胞间相互作用的缺陷也会显著影响附着依赖细胞的存活和生物功能，特别是肝细胞，限制了肝脏组织模型肝功能的长期维持。

机理模式图（图源自GUT）

强大的生物打印策略对于体内肝细胞样细胞的长期稳定性和功能性至关重要。最近，Goulart等人报告称，使用缺乏细胞间相互作用的单细胞打印的结构可能会导致其正常表型和生物功能表达的丧失。与传统的单细胞打印技术不同，基于球体的生物打印是一种将密集聚集的肝细胞类器官(HOs)与生物材料融合的新方法。Cuvellier等人报告称，在基于球体的生物打印的帮助下，PHH球体在体内至少28天内仍保持存活并维持人类肝脏特异性功能。因此，基于球体的生物打印确保了丰富的细胞间相互作用，非常类似于天然肝组织，这可以改善肝功能的长期维护。

在这项研究中，研究人员提出了一种结合hCiPSC衍生的HOs (hCiPSC-HOs)和基于球体的生物打印的新方法，以生成功能良好的高细胞密度肝组织，用于治疗肝衰竭。基于聚二甲基硅氧烷(PDMS)的微孔装置用于可扩展的类器官培养，允许充足的氧气供应以增强HOs的存活和生物功能。生物打印的HOs (3DP-HOs)在肝衰竭小鼠模型中表现出优异的治疗效果，表明在肝再生医学中具有重要的临床研究潜力。

参考信息：

https://gut.bmj.com/content/early/2025/03/02/gutjnl-2024-333885?rss=1