国家纳米科学中心赵瑞芳、聂广军Matter：新型纳米粒治疗炎症性肠病

炎症性肠病（IBD）是一种以结肠和小肠慢性反复炎症为特征的疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。其发病率在全球范围内不断上升，尤其在新兴工业化国家，已成为一个严重的公共卫生问题。IBD的发病机制复杂，涉及遗传、免疫、环境和肠道微生物群等多种因素。其中，肠道屏障功能受损、肠道微生态失调以及黏膜免疫反应失调是IBD的关键病理生理特征。尽管目前已有多种生物治疗手段用于改善IBD患者的症状，但长期治疗效果仍不理想，且存在一定的副作用。因此，开发一种针对IBD发病机制的新型治疗策略，以更有效地恢复肠道屏障功能、调节肠道微生态平衡和抑制炎症反应，是当前研究的重要方向。

中国科学院大学赵瑞芳、聂广军等人开发了一种钨包裹锌的纳米粒子（W@ZnNPs），通过单步法制备。这种纳米粒子具有高胃稳定性、最小副作用，并且能够通过调节Paneth细胞和杯状细胞（GCs）的功能来增强黏膜屏障，从而减轻肠道微生物群失调引起的炎症。研究中使用了两种IBD小鼠模型：DSS诱导的急性结肠炎模型和TNBS/TPEN诱导的结肠炎模型，来评估W@ZnNPs的治疗效果。相关内容以“Oral nanoparticle therapy for inflammatory bowel disease by Paneth cell regulation and mucus layer remodeling”为题发表在《Matter》上。

【主要内容】

图1 W@ZnNPs的合成与治疗机制示意图

图中展示了钨包裹锌纳米粒子（W@ZnNPs）的合成条件和过程，以及其在治疗炎症性肠病（IBD）中的作用机制。W@ZnNPs在胃酸中具有稳定性，并在炎症结肠部位解体，通过调节Paneth细胞和杯状细胞功能，结合重塑肠道微生物群稳态，显著增强肠道黏膜屏障功能，从而发挥治疗IBD的效果。

图2 W@ZnNPs对DSS诱导的小鼠急性结肠炎的治疗效果

图中展示了口服W@ZnNPs对DSS诱导的小鼠急性结肠炎的治疗效果。结果显示，W@ZnNPs能够显著减轻小鼠体重下降、疾病活动指数（DAI）增加、结肠缩短等结肠炎症状，并降低血浆中炎症标志物（如AST、ALT、BUN和CREA）的水平。此外，W@ZnNPs还显著降低了结肠组织的病理损伤评分，恢复了结肠上皮的完整性和微绒毛长度，表明其对DSS诱导的结肠炎具有显著的治疗作用。

图3 W@ZnNPs对TNBS/TPEN诱导的小鼠结肠炎的治疗效果比较

图中比较了W@ZnNPs与其他IBD治疗方法（如5-ASA、WO₃NPs、ZnONPs和Zn+W NPs）在TNBS/TPEN诱导的小鼠结肠炎模型中的治疗效果。结果显示，W@ZnNPs在减轻体重下降、结肠缩短和结肠组织病理损伤方面优于其他治疗方法，表明W@ZnNPs在治疗TNBS/TPEN诱导的结肠炎方面具有显著优势。

图4 W@ZnNPs通过恢复杯状细胞功能减少微生物易位

图中展示了W@ZnNPs对DSS诱导的小鼠结肠炎中杯状细胞功能的影响。结果显示，W@ZnNPs显著增加了结肠组织中杯状细胞的数量，并通过增加Muc2蛋白的表达和mRNA水平来恢复黏液层。此外，W@ZnNPs还显著减少了肠道微生物在炎症结肠上皮细胞中的黏附和侵入，表明其通过调节杯状细胞功能来减少微生物易位，从而保护肠道黏膜屏障。

图5 W@ZnNPs通过调节Paneth细胞功能保护肠道上皮屏障

通过透射电子显微镜（TEM）图像和基因表达分析，展示了W@ZnNPs对DSS诱导的小鼠结肠炎中Paneth细胞功能的影响。结果显示，W@ZnNPs显著增加了Paneth细胞颗粒的数量，并上调了Paneth细胞标记物（如Lyz、Defa6和Reg3g）的mRNA水平。这些结果表明，W@ZnNPs通过调节Paneth细胞功能来保护肠道上皮屏障，减少炎症反应。

图6 W@ZnNPs通过调节锌稳态发挥抗炎作用

图中展示了W@ZnNPs对DSS和TNBS/TPEN诱导的小鼠结肠炎中的氧化应激和炎症反应的影响。结果显示，W@ZnNPs显著降低了结肠组织中丙二醛（MDA）含量和髓过氧化物酶（MPO）活性，表明其具有抗氧化和抗炎作用。此外，W@ZnNPs还显著增加了金属硫蛋白（MT）的表达，并调节了细胞内锌稳态，从而进一步减轻了结肠炎症状。

图7 W@ZnNPs重塑肠道微生物群稳态以缓解结肠炎

通过分析肠道微生物群的组成，展示了W@ZnNPs对DSS诱导的小鼠结肠炎中肠道微生物群的影响。结果显示，W@ZnNPs显著增加了肠道微生物群的多样性和丰富度，并改变了特定菌群的相对丰度。特别是，W@ZnNPs增加了有益菌（如Akkermansiaceae、Lachnospiraceae和Oscillospiraceae）的相对丰度，减少了有害菌（如Enterobacteriaceae和Erysipelotrichaceae）的相对丰度，从而重塑了肠道微生物群的稳态，有助于缓解结肠炎症状。

【全文总结】

本研究开发了一种新型的口服纳米粒子疗法——钨包裹锌纳米粒子（W@ZnNPs），用于治疗炎症性肠病（IBD）。研究通过DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型和TNBS/TPEN诱导的结肠炎小鼠模型，验证了W@ZnNPs的治疗效果。结果表明，W@ZnNPs具有高胃稳定性、最小副作用，并且能够通过调节Paneth细胞和杯状细胞的功能，增强肠道黏膜屏障，减轻肠道微生物群失调引起的炎症。此外，W@ZnNPs还通过调节金属硫蛋白（MT）介导的细胞内锌稳态，发挥抗氧化和抗炎作用，并重塑肠道微生物群的稳态。与传统IBD药物美沙拉嗪和其他纳米佐剂相比，W@ZnNPs在减轻结肠炎症状、降低肠道通透性和调节肠道微生态方面表现出显著优势。这些发现为IBD的治疗提供了一种新的策略，即通过纳米技术实现锌和钨的精准递送，以恢复宿主与微生物之间的相互作用，从而有效改善IBD患者的症状并减少副作用。

原文链接：

https://www.cell.com/matter/abstract/S2590-2385(25)00127-4