Nat Med | 奥希替尼辅助治疗非小细胞肺癌的分子残留病灶分析

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要类型，占所有肺癌病例的85%左右。尽管手术切除是早期NSCLC的主要治疗手段，但术后复发仍然是导致患者死亡的重要原因。表皮生长因子受体（EGFR）突变在NSCLC中较为常见，尤其是exon 19 deletion（Ex19del）和L858R突变，这些突变与肿瘤的生长、进展和对药物的敏感性密切相关。

奥希替尼是一种第三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有中枢神经系统活性，对 EGFR 突变的NSCLC具有显著的治疗效果。基于ADAURA试验的结果，奥希替尼被推荐作为辅助治疗，用于完全切除的IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者。ADAURA试验显示，奥希替尼辅助治疗显著提高了无病生存期（DFS）和总生存期（OS），但部分患者在完成3年辅助治疗后DFS事件率有所增加，提示可能需要更长时间的治疗。

分子残留病灶（MRD）是指在治疗后通过检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中的肿瘤特异性改变来评估肿瘤负担和预测复发风险。MRD检测作为一种非侵入性诊断工具，能够比传统的影像学检查更早地发现肿瘤复发，为临床干预提供依据。

近日，国际权威期刊Nature Medicine上在线发表了题为“Molecular residual disease analysis of adjuvant osimertinib in resected EGFR-mutated stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer”的最新研究成果，该研究通过对ADAURA试验中220名患者的分子残留病（MRD）分析，发现奥希替尼辅助治疗能显著降低MRD和DFS事件发生率，大部分患者治疗期间及停药后保持无病状态。基于ctDNA的MRD检测可提前预测疾病复发，奥希替尼治疗使患者DFS和MRD事件自由率提高。

研究对ADAURA试验中的220名患者进行了回顾性、探索性分析。这些患者在完全手术切除 NSCLC 后，接受了辅助化疗（如果需要），然后被随机分为奥希替尼组（112人）和安慰剂组（108人），计划治疗时间为36个月。研究收集了患者的基线特征、疾病分期、治疗史等信息，并通过下一代测序（NGS）技术对肿瘤组织和血浆样本进行分析，以评估MRD状态。

图 本研究人群和MRD分析

研究采用肿瘤特异性RaDaR面板检测患者血浆中的ctDNA，以评估MRD状态。在随机化时，18名患者（8%）检测到MRD，其中奥希替尼组5人（4%），安慰剂组13人（12%）。MRD检测阳性的患者在奥希替尼组中DFS较长，且大部分患者在治疗期间MRD状态转阴。研究发现，奥希替尼治疗期间及停药后随访期间，大多数患者的MRD或DFS事件发生在停药后，提示MRD检测可能有助于识别可能从更长时间辅助治疗中受益的患者。

研究对患者血浆样本进行纵向分析，发现奥希替尼组中87%的患者在整个研究期间保持 MRD 阴性，而安慰剂组为51%。在未检测到MRD的患者中，奥希替尼组在治疗期间和停药后随访期间保持MRD阴性的比例显著高于安慰剂组。这表明奥希替尼治疗能够有效清除 MRD，降低复发风险。

研究评估了RaDaR检测在预测疾病复发方面的性能。MRD检测与DFS事件之间具有65%的一致性，与DFS截止的患者具有95%的一致性。MRD检测提前中位4.7个月预测DFS事件，表明MRD可作为DFS的早期预测指标。

研究分析了奥希替尼对MRD和临床复发的影响。结果显示，奥希替尼组在治疗期间和停药后随访期间的DFS和MRD事件率显著低于安慰剂组。停药后24个月，奥希替尼组的DFS和MRD事件自由率为66%，表明奥希替尼治疗可能在部分患者中长期有效，即使停药后也能维持无病状态。

研究对基线肿瘤样本进行全外显子测序（WES），分析已知的致癌驱动基因改变。TP53突变是最常见的基因改变，与MRD和DFS事件相关。尽管TP53突变可能代表预后不良的患者亚群，但奥希替尼治疗在TP53突变和野生型患者中均显示出显著的DFS和MRD事件降低效果。

综上所述，本研究通过对ADAURA试验中患者的分子残留病分析，证实了基于循环肿瘤DNA的MRD检测能够预测非小细胞肺癌患者的疾病复发。奥希替尼辅助治疗显著降低了MRD和DFS事件的发生率，且大多数患者在治疗期间和停药后随访期间保持无病状态。研究结果支持MRD检测作为个性化医疗的工具，可能有助于识别需要更长时间治疗或治疗强化的高风险患者，从而改善早期和局部晚期NSCLC患者的临床结局。

原始出处：

Molecular residual disease analysis of adjuvant osimertinib in resected EGFR-mutated stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer. Nat Med. 2025 Mar 17. doi: 10.1038/s41591-025-03577-y. Epub ahead of print. PMID: 40097663.