吴一龙教授团队：辅助奥希替尼治疗切除性EGFR突变IB–IIIA期非小细胞肺癌的分子残留疾病分析

编者按：2025年3月17日，广东省人民医院吴一龙教授与美国耶鲁大学Roy S. Herbst教授在《Nature Medicine》上共同通讯发表题为“Molecular residual disease analysis of adjuvant osimertinib in resected EGFR-mutated stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer”的研究论文。该研究对切除性EGFR突变IB–IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者辅助奥希替尼治疗后的分子残留疾病（MRD）进行了分析。研究结果表明，术后MRD检测能够预测辅助治疗期间及停药后的疾病复发，并有助于识别可能从奥希替尼长期辅助治疗中获益的患者。

 研究背景

奥希替尼是一种第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够穿透中枢神经系统（CNS）。它已在早期和晚期EGFR突变（EGFRm）（19号外显子缺失（Ex19del）/L858R）非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出显著疗效。基于Ⅲ期ADAURA试验的结果，目前推荐使用奥希替尼进行为期3年的辅助治疗，用于切除性EGFRm IB至IIIA期NSCLC患者。在ADAURA试验的主要分析中，奥希替尼辅助治疗显著改善了完全切除IB至IIIA期EGFRm NSCLC患者的无疾病生存期（DFS），具有统计学意义和临床价值。在进一步随访2年后进行的更新分析中，DFS获益得以持续，并转化为总生存期（OS）的显著改善：奥希替尼组的5年OS率为88%，而安慰剂组为78%，死亡风险比（HR）为0.49（95.03%置信区间0.34–0.70；P<0.001）。在完成3年奥希替尼治疗后，DFS事件率呈上升趋势，提示部分患者可能从更长时间的治疗中获益，从而进一步改善预后。然而，目前尚不清楚哪些患者会从更长时间的治疗中获益。

分子残留病（MRD）是指在根治性治疗后通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测到的微小残留病灶，可作为早期疾病复发的生物标志物。近年来，随着下一代测序（NGS）技术的发展，ctDNA检测的灵敏度显著提高，为MRD检测提供了新的可能性。既往研究表明，MRD检测能够早于影像学检查预测疾病复发，但其在辅助治疗中的应用价值仍需进一步探索。

 研究详情

吴一龙教授团队在ADAURA试验中对一个患者队列（n=220）进行了探索性分析。研究旨在探讨基于血浆的肿瘤信息微小残留病（MRD）分析是否能够在辅助治疗期间及治疗后预测疾病复发，并进一步研究治疗前在患者肿瘤中检测到的基因组改变是否与分子和临床结果相关。

在ADAURA试验中，完成3年辅助治疗后，无病生存（DFS）事件率呈现上升趋势，这提示部分患者可能从更长时间的辅助奥希替尼治疗中获益。因此，吴一龙教授团队在ADAURA试验的220名患者（奥希替尼组n=112，安慰剂组n=108）中开展了探索性事后分析，以探究基于循环肿瘤DNA的MRD是否能够预测复发。

研究结果显示，MRD在影像学DFS事件之前出现的中位时间为4.7个月（95%置信区间：2.2–5.6个月）。在36个月时，奥希替尼组与安慰剂组患者的DFS和MRD事件无复发生存率分别为86%和36%（风险比：0.23；95%置信区间：0.15–0.36）。

在奥希替尼组中，28名（25%）患者检测到DFS或MRD事件。其中，大多数事件发生在奥希替尼停药后（28例中的19例，占比68%），且大多数事件发生在停药后的12个月内（19例中的11例，占比58%）。在奥希替尼停药后24个月时，DFS和MRD事件无复发生存率为66%。在两组患者中，大多数患者的MRD均早于DFS事件出现。大多数患者在辅助奥希替尼治疗期间及治疗后随访中维持DFS和MRD事件无复发生存状态，而大多数MRD或DFS事件发生在奥希替尼治疗停止或完成后。

由此可见，MRD检测可能有助于识别可能从更长时间辅助奥希替尼治疗中获益的患者，但这一结论仍需进一步的临床验证。

MRD分析集中患者血浆样本的纵向MRD分析（图源自Nature Medicine ）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03577-y#author-information