吴一龙教授团队发文：奥希替尼辅助治疗中MRD分析对EGFR突变IB-IIIA期NSCLC患者复发的早期预测价值

编者按

2025年3月17日，广东省人民医院吴一龙教授和美国耶鲁大学Roy S. Herbst教授在《Nature Medicine》杂志上共同发表了一篇题为“Molecular residual disease analysis of adjuvant osimertinib in resected EGFR-mutated stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer”的研究论文。

该研究聚焦于表皮生长因子受体（EGFR）突变的IB-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在手术切除后的奥希替尼辅助治疗，并探讨了分子残留病（MRD）分析在预测疾病复发中的潜在价值。

图 参考文献

奥希替尼（Osimertinib）是一种第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已被证明在早期和晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有显著的疗效。在之前的III期ADAURA试验中，奥希替尼作为辅助治疗，显著改善了切除的IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。并且，ADAURA试验中观察到在完成3年奥希替尼辅助治疗后，无病生存事件率有所增加，这表明部分患者可能从更长时间的奥希替尼治疗中获益，然而，确定哪些患者会从更长的治疗持续时间中受益仍然未知。

目前，标准的术后监测依赖于影像学检查，但这种方法只能检测到宏观疾病，并且受到治疗后正常组织变化的影响，同时最佳的扫描频率也不确定。循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种液体活检的标志物，能够提供一种微创的诊断工具，用于评估肿瘤负荷和基因组改变。分子残留病（MRD）——即在根治性治疗后检测到的ctDNA——可能是早期疾病复发的生物标志物，有望指导治疗和预后。因此，本研究旨在通过分析来自ADAURA试验的患者亚组（n=220）的血浆样本，探索基于ctDNA的MRD分析是否能够预测辅助治疗期间和治疗后的疾病复发。

本研究为一项回顾性、事后探索性分析，独立于ADAURA研究的统计分析计划。研究对象为III期临床试验ADAURA中的220名患者亚组（奥希替尼组112名，安慰剂组108名），这些患者均有匹配的肿瘤组织、胚系DNA和血浆样本。患者在完成原发性NSCLC的手术切除后，根据医生和患者的选择接受最多四个周期的辅助化疗。随后，患者被随机分配到奥希替尼（80 mg，每日一次）或安慰剂组，计划治疗时间为36个月。

研究的主要终点是 II 期或 IIIA 期疾病患者的DFS，次要终点包括IB-IIIA期患者的DFS。探索性终点是评估使用ctDNA分析检测早期NSCLC患者术后（以及符合条件的患者化疗后）MRD的可行性。

图 研究概述

· 研究结果与结论 ·

在本研究中，MRD在DFS事件发生前的中位时间为4.7个月，表明MRD可以作为疾病复发的早期指标。在36个月时，奥希替尼组与安慰剂组患者的MRD阴性的DFS率分别为86%和36%。

在奥希替尼组中，28例（25%）患者检测到复发或MRD阳性；其中68%（19/28）发生于停药后，58%（11/19）发生于停药后12个月内。停药24个月后MRD阴性DFS率为66%。两组中多数患者检测到MRD阳性早于复发。辅助治疗期间及治疗后随访中，大多数患者维持DFS和MRD阴性，多数MRD阳性或复发发生于停药或完成治疗后。研究结果显示，MRD检测或可识别从延长奥希替尼辅助治疗中获益的患者，但需临床验证。

图 MRD分析集中患者血浆样本的纵向MRD分析

研究结果表明，基于ctDNA的MRD分析可以预测疾病复发，为临床干预提供信息，例如重启或加强治疗。奥希替尼治疗后，大多数患者在治疗期间和治疗后24个月内保持DFS和MRD事件自由状态，表明奥希替尼可能对某些患者有长期益处。

未来需要进一步的研究来确定MRD监测的最佳频率和临床干预策略，以优化辅助治疗的持续时间和强度。此外，研究还提示了奥希替尼在辅助治疗中的潜在长期益处，为未来的临床实践提供了新的思路。

参考资料：

Herbst RS, John T, Grohé C, et al. Molecular residual disease analysis of adjuvant osimertinib in resected EGFR-mutated stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer. Nat Med. Published online March 17, 2025. doi:10.1038/s41591-025-03577-y