双打击淋巴瘤：诊断标准、预后因素和治疗策略

双打击淋巴瘤（DHL）是一种高危亚型的大B细胞淋巴瘤，其定义为同时存在MYC和BCL2基因重排。通过组织学和免疫表型检查以及荧光原位杂交（FISH）检测基因重排来确诊该疾病。DHL的形态学表现多样，从弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）到高级别B细胞淋巴瘤，后者可能与伯基特淋巴瘤相似，并且几乎总是生发中心B细胞样（GCB）表型。预后受到乳酸脱氢酶（LDH）升高、疾病晚期以及结外受累等多种因素的影响。治疗效果因人而异，但诸如剂量调整的EPOCH-R等强化化疗方案已显示出最有前景的治疗结果，不过低风险病例确实存在，这些病例采用强度较低的治疗方案也可能取得良好效果。近期，CAR-T细胞和双特异性抗体等治疗进展为复发/难治性疾病患者带来了希望。这篇综述综合了近期文献中的数据，旨在对DHL的分子基础、诊断标准、预后因素和治疗策略进行全面分析。

研究背景

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，涵盖了一系列恶性肿瘤，这些肿瘤在组织学和分子特征以及临床预后方面存在显著的异质性。这种临床和生物学上的异质性促使了相关研究的开展，以明确不同的亚组，这些亚组可能会从独特的治疗方法中获益。双打击淋巴瘤（DHL）已成为一种独特的高危亚型，通常表现为伴有MYC和BCL2基因重排的大B细胞淋巴瘤（LBCL）。据估计，DHL在所有DLBCL病例中约占5%。在这篇综述中，研究者将讨论这种高危恶性肿瘤的潜在生物学机制、临床预后以及治疗模式。

定义与分类

世界卫生组织（WHO）将DHL定义为同时伴有MYC和BCL2基因重排的DLBCL或高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）。最新的WHO分类允许将其形态学特征定义为DLBCL或HGBCL，而之前的分类则自动将所有DHL定义为HGBCL。

此前，WHO将DHL定义为伴有MYC和BCL2和/或BCL6基因重排的HGBCL。鉴于越来越多的证据表明，伴有MYC和BCL6易位但无BCL2基因重排的LBCL并不具备与MYC和BCL2基因重排病例相关的高度侵袭性行为，因此这一分类的最新更新将BCL6从DHL的构成要素中移除。伴有BCL6基因重排的DHL患者不太可能起源于生发中心细胞（BCL2基因重排患者为92%，而BCL6基因重排患者为56%），并且预后更为多样化。需要注意的是，DHL的分类仍在不断发展，与之竞争的淋巴瘤国际共识分类（ICC）将伴有MYC和BCL6基因重排的HGBCL保留为DHL的一个独立的临时实体。

伴有MYC、BCL2和BCL6基因重排的LBCL，即所谓的三打击淋巴瘤，在WHO分类中仍被归为DHL范畴。在MYC和BCL2基因重排的基础上再加上BCL6基因重排，似乎并不会进一步对这种疾病的预后产生不良影响。就完全缓解（CR）率和总生存期（OS）而言，伴有这三个基因重排（三打击淋巴瘤）的患者与伴有MYC和BCL2基因重排的DHL患者的预后相似。在本篇综述中，除非另有说明，DHL指的是伴有MYC和BCL2 ± BCL6基因重排的LBCL。尽管如此，重要的是要认识到淋巴瘤分类的不断演变，预计未来将朝着更多基于分子/基因的诊断模式转变，这有可能在未来的分类中取代当前的定义。

生物学机制

从理论上讲，DHL具有侵袭性生长和较差的临床预后的特点，这归因于基因重排导致了MYC（一种强效的促增殖癌基因）和BCL2（一种关键的抗凋亡蛋白）的持续性表达（图1）。最常见的易位是MYC/8q24基因重排和IGH::BCL2/t(14;18)(q32;q21)易位，但也存在其他变异类型。伴有MYC和BCL2基因重排的DHL实际上总是具有生发中心B细胞（GCB）免疫表型，其形态学特征范围从典型的DLBCL到更高级别或“伯基特样”特征。

图1

由于DHL这些肿瘤通常具有复杂的核型以及大量伴随的基因变异，评估MYC和BCL2蛋白在DHL侵袭性发病机制中的直接作用颇具挑战性。因此，除了这两个经典的 “打击” 之外，其生物学特性很可能还由多种潜在的基因组变异所驱动。不过，很明显的是，MYC和BCL2基因重排的同时存在是这些病例具有高危生物学特性的关键因素。

在DHL中，多种MYC变异（包括基因重排、拷贝数变化以及蛋白过表达）似乎都会导致预后不良，但它们并非同等重要。在没有双重基因重排的情况下，MYC和BCL2蛋白的表达增加也与不良预后相关，尽管其预后不像真正的双打击淋巴瘤病例那么差。这种通常被称为 “双表达” 淋巴瘤的类型，在现代前瞻性收集的数据集中，其预后实际上要好得多，并且不被认为是与非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL NOS）不同的生物学或临床实体，应按照DLBCL NOS进行相应治疗。

评估DHL突变谱的研究经常发现，MYC的热点突变发生在影响蛋白降解的位点，这可能有助于MYC过表达的发病机制。这些突变与MYC易位相关，具体来说，与非免疫球蛋白（IG）伴侣相比，与IG伴侣的相关性更强，并且与MYC过表达相关。进一步的研究表明，MYC-R伴侣似乎在发病机制和患者预后中发挥作用。一项重要分析表明，与IG伴侣结合的MYC-R会对总生存期产生不利影响，而与其他伴侣结合则不会。具有MYC与非IG重排的单打击患者或DHL患者的预后，与没有任何MYC重排的患者相似。这些发现需要进一步评估，并可能需要对DHL作为一个独特高危实体的定义进行进一步微调。

与没有MYC变异的患者相比，MYC拷贝数增加的患者预后更差，并且可能与MYC重排患者的预后同样糟糕，尽管这一点尚未得到一致证实。然而，鉴于这一群体的异质性，额外的拷贝数不被视为与基因重排相同，因此不足以将一个病例判定为双打击淋巴瘤。

因此，关于DHL仅仅是作为高突变负荷的替代标志物（高突变负荷从根本上支撑着恶性肿瘤的侵袭性行为），还是真正反映了潜在的机制驱动因素，仍然存在争议。一些报告表明，无论潜在的重排模式如何，具有额外MYC和BCL2信号的淋巴瘤预后同样较差，这支持了MYC和BCL2作为主要驱动突变的直接模式。相比之下，有证据表明DHL仅仅是基因变异的一个标志物，这是因为从MYC/BCL2重排的DHL病例中得出的基因表达特征与侵袭性行为和预后相关，但并不要求存在MYC和BCL2基因组重排。这种“暗区”特征仍然是一个正在积极研究的领域。最终，个体患者的预后可能受到不同程度的基因不稳定性以及尚未完全明确的其他基因变异的影响。

诊断与预后判断

DHL的初始诊断过程是组织病理学检查，其形态学特征往往多种多样，通常具有高级别特征，范围从DLBCL到伯基特样再到母细胞样。Ki-67增殖指数通常很高，经常超过90%。细胞起源通常为生发中心B细胞样（GCB），并且通常表达CD10、BCL6以及MYC和BCL2。CD38的表达被认为是DHL的一个生物标志物。与其他B细胞淋巴瘤相比，CD20的表达可能会降低。

免疫组化常被用于评估MYC、BCL2和BCL6的表达，并且在FISH检测之前被用作筛查试验；然而，这会遗漏一部分（约25%）真正的DHL病例，因为DHL可能存在基因重排但检测不到蛋白表达。确认DHL的金标准是FISH。一些中心更倾向于一次性检测所有三种基因重排，以使检测过程尽可能快速，而其他中心则倾向于采用分阶段的方法，即最初仅对MYC进行DHL检测，如果MYC发生重排，则再进行BCL2和BCL6的补充检测。这两种方法都是合适的。基因表达谱分析的最新进展可能会扩展诊断工具，以识别双打击表达特征，从而能够识别出具有双打击样模式但FISH检测为阴性的病例，但这些方法目前还未达到广泛应用的成熟阶段。

DHL的诊断通常发生在患者60岁左右，中位年龄一般在60至65岁之间。DHL患者中，处于疾病晚期（III期或IV期）的比例较高，约为80%。DHL经常出现结外病变部位，比例在60%至80%之间，其中约10%的患者会出现中枢神经系统受累，30%至40%的患者会出现骨髓受累。DHL也可能在外周血中出现白血病期。乳酸脱氢酶（LDH）通常会显著升高。

多项研究一致表明，与没有双打击细胞基因学特征的DLBCL患者相比，DHL患者的预后较差；然而，对于个体DHL患者的精确预后判断，要比最初认为的更为复杂。早期的回顾性研究报告称，DHL患者的预后尤其严峻，只有10%的患者能够实现长期生存。然而，这些研究可能受到了显著的选择偏倚的影响，因为通常只有在具有侵袭性临床或组织学特征（被认为更像是 “伯基特样” 疾病，需要进行MYC评估）的病例中才会检测这些易位的存在。对所有DLBCL病例进行这些重排的广泛检测，会增加被归类为DHL的病例数量，但也能识别出低风险病例。因此，研究者建议对所有新诊断的DLBCL或HGBC标本进行FISH分析。一种更经济的方法是仅对生发中心B细胞起源的LBCL标本进行FISH检测，因为这几乎可以涵盖所有MYC和BCL2 DHL病例，但需要注意的是，免疫组化并不是基因表达定义细胞起源的完美替代指标。

如前所述，DHL的特征是具有生发中心B细胞免疫表型，其形态学特征范围在DLBCL和HGBCL之间。一些证据表明，与HGBCL或之前被定义为具有介于DLBCL和伯基特淋巴瘤之间特征的未分类B细胞淋巴瘤（BCLU）相比，以DLBCL形态学为特征的DHL患者预后更好，而其他研究则发现预后与形态学之间没有相关性。

还有其他一些临床因素与DHL的不良预后相关，尽管其中许多因素也与DHL本身的存在相关。LDH升高一直与较差的预后相关，尤其是LDH水平非常高的情况。DHL通常与高危国际预后指数（IPI）评分（≥ 3）相关，这是另一个已被充分证实的总生存期较差的风险因素。结外受累（包括骨髓和中枢神经系统病变）在DHL中很常见，并且会导致预后更差。体能状态较差也与总生存期较差相关。一项利用WBC、LDH、疾病分期和中枢神经系统受累情况的预后评分系统，与传统评分系统（如国际预后指数）相比，在区分DHL患者的总生存期曲线方面表现相当甚至更优。WBC与不良预后相关的发现，可能反映了这种疾病在外周血中以白血病期循环的倾向，而这一特征在DLBCL NOS中极为罕见。

现代回顾性研究发现，一线治疗的完全缓解率约为50-60%，对达到初始完全缓解患者的长期随访分析往往显示出3年的持久总生存期。然而，与初始完全缓解率接近70%的DLBCL相比，这一比例仍有所降低。鉴于DHL患者的预后存在一定的异质性，并非所有患者都需要激进的诱导治疗方案；然而，如果患者适合强化治疗，对于具有高危临床因素的患者，应考虑采用强化的一线化疗方案，因为多项研究表明，对初始治疗达到完全缓解可能是最重要的预后因素。

治 疗

初始治疗：

根据现有文献，与DHL最佳长期预后相关的因素包括采用强化诱导治疗方案以及实现治疗后的完全缓解。表1重点展示了一些关键研究，这些研究阐述了DHL患者的治疗效果。

表1

对于DHL的最佳初始治疗，目前尚无单一确定的标准治疗方案。初始治疗的选择包括R-CHOP、剂量调整的EPOCH-R、R-CODOX-M/R-IVAC方案等。在DHL被确认为一种独特的疾病实体之前，R-CHOP方案最初被广泛使用，但回顾性分析表明，与更强化的治疗方法相比，该方案的治疗效果较差。重要的是，大多数关于DHL治疗方案的评估本质上都是回顾性的，因此存在显著的选择偏倚。来自 Lunenberg淋巴瘤生物标志物联盟对具有DHL和DLBCL形态的患者进行的前瞻性数据收集发现，大约三分之二的DHL患者在接受R-CHOP方案治疗2年后无疾病进展，这表明大多数DHL患者确实可以通过R-CHOP方案治愈，同时也强调了回顾性分析可能会低估该方案的疗效。重要的是，这些数据仅适用于具有DLBCL形态的肿瘤，而不适用于具有伯基特样、母细胞样或更高级别特征的肿瘤。

基于前瞻性和回顾性数据，采用持续静脉输注的DA-EPOCH-R方案进行强化治疗已成为许多医生在治疗DHL时的首选方案。对该方案的最初热情源于回顾性分析，这些分析表明DA-EPOCH-R方案可改善患者的预后，并且该方案在另一种高度侵袭性淋巴瘤——伯基特淋巴瘤中已被证明具有出色的临床疗效。基于这些数据，一项前瞻性多中心临床试验被设计用于评估DA-EPOCH-R方案在伴有MYC基因重排的大B细胞淋巴瘤患者中的疗效，这些患者大多数患有DHL。在53例接受治疗的患者中，39例（74%）实现了完全缓解，71%的患者在4年后无事件发生，77%的患者存活。ALLIANCE合作组也在前瞻性随机试验中对DA-EPOCH-R方案与DA-EPOCH-R方案联合BCL2抑制剂维奈托克在DHL患者中的疗效进行了评估。不幸的是，由于试验组毒性过大，该研究提前终止，但DA-EPOCH-R方案的对照组（n = 36）总体缓解率为73%，完全缓解率为67%，14个月无进展生存率为65%。POLARIX试验发现，在中高危DLBCL患者中，polatuzumab-R-CHP方案可带来无进展生存获益。然而，在亚组分析中，对于DHL患者并没有统计学上的显著获益。事实上，数据表明R-CHOP方案组在无进展生存方面有更好的趋势。一项回顾性单中心分析显示，与R-CHOP方案甚至DA-EPOCH-R方案相比，R-CODOX-M/R-IVAC方案也显示出良好的治疗效果，不过这一观察结果可能部分受到选择接受这种高强度方案的患者年龄更年轻且身体状况更好的偏倚影响。的确，DHL通常是一种老年患者的疾病，这些患者往往无法耐受R-CODOX-M/R-IVAC方案或类似的治疗方案。

综合这些数据，研究者倾向于将DA-EPOCH-R方案作为大多数新诊断DHL患者的首选治疗方案。尽管中枢神经系统（CNS）预防的作用存在争议，但研究者通常会按照DA-EPOCH-R方案的常规研究加入鞘内注射甲氨蝶呤，并且回顾性分析表明这可能会带来益处。对于部分年轻患者，可以考虑采用R-CODOX-M/R-IVAC方案。研究者不建议在首次缓解时采用大剂量化疗联合自体干细胞移植（HDT + ASCT）进行巩固治疗，因为尚未证明这能改善生存结局。对于极低风险患者或不太可能耐受更强化治疗方案的患者，仍可考虑采用R-CHOP方案。最后，对于极少数患有局限期DHL的患者，考虑到这种疾病历来对化疗有耐药性，研究者倾向于采用巩固性受累部位放疗。

复发/难治性疾病：

目前没有专门研究复发DHL患者预后的文献，但这些患者被纳入了许多关于复发/难治性大B细胞淋巴瘤的前瞻性临床试验中，这些试验为治疗选择提供了指导。值得注意的是，近年来在复发/难治性LBCL的治疗管理方面取得的进展，使得完全缓解率、无进展生存率和总生存率都有了显著提高。DHL的治疗失败几乎总是发生在治疗的第一年。两项大型随机临床试验旨在评估抗CD19 CAR T细胞在原发性难治性LBCL患者或初始治疗后12个月内复发的LBCL患者中的作用。对于这些早期进展的患者，采用历史标准治疗方案（SOC，即对化疗敏感的患者采用HDT + ASCT）的预后较差。ZUMA-7试验使用了阿基仑赛（axi-cel），而TRANSFORM试验使用了利司扑兰赛（liso-cel）。这两项研究都纳入了DHL患者，在ZUMA-7试验中占比16%，在TRANSFORM试验中占比23%。在各自的试验中，与标准治疗相比，两种CAR T细胞疗法都显著改善了患者的预后，阿基仑赛和利司扑兰赛分别将疾病进展或死亡风险降低了49%和58%。两项试验的亚组分析表明，在DHL患者亚组中也观察到了类似的获益。虽然在这些研究中没有将同时患有DHL和继发性中枢神经系统受累的患者明确作为一个单独的亚组进行评估，但在TRANSFORM试验中纳入了患有继发性中枢神经系统疾病的患者，并且这些患者已显示出CAR T细胞疗法的益处。基于这些试验，对于大多数一线化疗免疫治疗后复发且能够前往CAR T细胞治疗中心接受治疗的DHL患者（包括中枢神经系统受累的患者），现在应将利司扑兰赛或阿基仑赛CAR T细胞疗法视为标准的二线治疗方案。

虽然DHL的治疗失败几乎总是发生在第一年，但有些患者可能会在后期复发。目前没有针对后期复发的DHL患者的二线化疗的具体数据，但相关数据可从DLBCL的治疗管理中推断得出。对于后期复发且符合移植条件的患者，标准治疗方案是对化疗敏感的患者采用大剂量化疗，随后进行自体干细胞移植。然而，对于不符合移植条件的患者，根据PILOT试验在这一人群中的结果，研究者推荐使用利基迈仑赛（lisocabtagene maraleucel，liso-cel）。PILOT试验评估了利基迈仑赛作为二线治疗方案在复发患者（无论初始缓解持续时间如何）中的疗效，其中三分之一的患者患有DHL，该试验证明利基迈仑赛可使患者获得深度且持久的缓解，并且安全性良好。

如果复发/难治性DHL患者在二线治疗中接受了非CAR T细胞治疗，那么应将CAR T细胞疗法视为最佳的三线治疗方案，试验数据显示其完全缓解率较高，约40%的患者可获得持久的无进展生存。对于无法接受CAR T细胞治疗或在接受CAR T细胞治疗后复发的患者，根据关键试验结果（这些试验促使美国FDA批准其用于LBCL的三线及后续治疗），应考虑使用抗CD20/CD3双特异性抗体格菲妥单抗（glofitamab）或艾可瑞妥单抗（epcoritamab）。对于格菲妥单抗，虽然仅有25%的DHL患者实现了完全缓解，但这在统计学上与整个队列（39%）相当，不过由于纳入的DHL病例数量较少（n = 20），评估受到了一定限制。

尽管在这两项研究中接受治疗的DHL患者仅占少数，但他们都是高危且经过大量预处理的患者，完全缓解率达到了40%，并且在最后一次随访时许多患者仍处于缓解状态。现有的非CAR-T细胞或双特异性抗体的治疗选择包括抗体偶联药物方案，如维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀和利妥昔单抗方案（polatuzumab-BR）或朗妥昔单抗替西瑞林方案（loncastuximab tesirine），或者是塞利尼索（selinexor），一种核输出选择性抑制剂。值得注意的是，他法西他单抗-来那度胺（tafasitmab-lenalidomide）也已被证明对复发/难治性DLBCL有效，但该研究排除了具有高危特征（如DHL或原发性难治性疾病）的患者，并且在高危患者的真实世界治疗结果令人失望。

淋巴瘤研究领域正在迅速发展。正如将DHL确认为一种独特的疾病实体所表明的那样，我们越来越多地在考虑组织学和临床特征的同时，结合细胞基因学和分子特征来对淋巴瘤亚型进行分类。为了为未来的药物研发提供指导，并合理地将患者分配到临床试验中，有必要更清晰地明确淋巴瘤发病机制的确切生物学驱动因素。

参考文献：

Somasundaram E, Abramson JS. Double hit lymphoma: contemporary understanding and practices. Leuk Lymphoma. 2025;66(1):26-33. doi:10.1080/10428194.2024.2412295