【衡道丨病例】杂交性嗜酸细胞肿瘤（Hybrid oncocytic tumours）如何诊断？

 定义

杂交性嗜酸细胞肿瘤是一种由具有嫌色细胞肾细胞癌和肾嗜酸细胞瘤形态学特征的两种细胞成分混合组成，或肿瘤细胞兼具两种肿瘤的细胞学特征的肿瘤，于1993年、1999年分别在嗜酸细胞增生症及Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征患者中首先被描述报道。

 临床特点

1.年龄：30-79岁

2.性别：无明显性别差异

3.部位：肾双侧或多发

4.临床表现：患者多数体检偶然发现，偶有血尿和腰疼

5.影像学：肾实质内呈团块状软组织密度影，增强扫描呈不均匀强化，边界清楚

6.病因：BHD综合征（17p11.2/FLCN 基因胚系突变）

 组织形态学

杂交性嗜酸细胞肿瘤主要表现两种不同的病理形态特点：

1.相似嗜酸细胞瘤区域与相似嫌色细胞肾细胞癌区域混合组成（相邻或混杂）；

2.由丰富嗜酸胞质组成，实性或腺泡样排列，可伴水肿性间质，肿瘤细胞核圆形，有核周空晕，无不规则皱褶（葡萄干状）的细胞核，偶有双核。

图1：杂交性嗜酸细胞肿瘤。相似嗜酸细胞瘤区域与相似嫌色细胞肾细胞癌区域相邻分布

图2：杂交性嗜酸细胞肿瘤。

图3：杂交性嗜酸细胞肿瘤。

图4：杂交性嗜酸细胞肿瘤。肿瘤无包膜，呈实性生长，周围可见少见的包埋小管，还可以看到具有透明细胞质的散在细胞（“马赛克图案”）

图5：杂交性嗜酸细胞肿瘤。高倍镜显示嗜酸细胞瘤（大多数嗜酸性细胞，核为圆形至椭圆形）和嫌色肾细胞癌（局灶性突出的细胞膜和核晕）之间的形态学不确定

图6：杂交性嗜酸细胞肿瘤。高倍镜下，马赛克样区域显示胞浆嗜酸的细胞中散在的胞浆透明细胞

 免疫组化

1.CD117部分+，CK7部分+

2.E-Cadherin、Ksp-Cadherin、Claudin7、S100A、cyclin D1不同程度表达

3.Vimentin-，CAIX-，CD10-

图7：杂交性嗜酸细胞肿瘤。肿瘤细胞CK7部分阳性表达

图8：杂交性嗜酸细胞肿瘤。肿瘤细胞CD117部分弱阳性表达

 特殊染色

胶体铁-（可见灶性弥漫强染色）

图9：杂交性嗜酸细胞肿瘤。胶体铁染色：胶体铁一般见于肿瘤细胞的顶端部分，类似于嗜酸细胞瘤

图10：嫌色细胞肾细胞癌。胶体铁染色：弥漫阳性表达

 分子遗传学

1.嗜酸细胞瘤：复发性染色体丢失(1,14,21,X,Y)、11q13位点重排(CCND1)

2.嫌色细胞肾细胞癌：1、2、6、10、13、17、21号及Y等多个染色体的丢失

3.杂交性嗜酸细胞肿瘤：有重叠并有不同程度差异，并无特异性，提示杂交性嗜酸细胞肿瘤是不同于它们的独立的肿瘤实体

 鉴别诊断

嗜酸细胞瘤

1.组织学形态：具有颗粒状、嗜酸性胞浆和圆形、一致的细胞核；染色质分布均匀，中央有小核仁

2.免疫组化：CD117+，CK7-（灶+）

3.嗜酸细胞瘤六个不诊断：

a)瘤细胞弥漫成片不诊断

b)胞浆透亮不诊断

c)CK7弥漫强阳不诊断

d)核分裂象易见不诊断

e)有乳头状结构不诊断

f)胞界清楚不诊断

图11：嗜酸细胞瘤。

图12：嗜酸细胞瘤。肿瘤细胞CD117弥漫阳性表达

图13：嗜酸细胞瘤。肿瘤细胞CK7阴性表达

嫌色细胞肾细胞癌，嗜酸型

1.组织学形态：胞浆嗜酸的细胞为主；核周空晕；“葡萄干”样细胞核

2.免疫组化：CD117+，CK7+

3.特殊染色：胶体铁+

图14：嫌色细胞肾细胞癌，嗜酸型。

图15：嫌色细胞肾细胞癌，嗜酸型。肿瘤细胞CD117弥漫阳性表达

图16：嫌色细胞肾细胞癌，嗜酸型。肿瘤细胞CK7弥漫阳性表达

低级别嗜酸细胞肿瘤

1.组织学形态：肿瘤细胞呈弥漫片状或致密簇状+细胞胞界不清（类似嗜酸细胞瘤）

2.免疫表型：CK7+，CD117-，GATA-3+

3.分子特征：可有TSC1、TSC2、MTOR 基因改变

图17：低级别嗜酸细胞肿瘤。低倍镜

图18：低级别嗜酸细胞肿瘤。高倍镜

图19：低级别嗜酸细胞肿瘤。肿瘤细胞CD117阴性表达

图20：低级别嗜酸细胞肿瘤。肿瘤细胞CK7弥漫阳性表达

嗜酸性空泡状肿瘤

1.形态特点：实性结构+嗜酸性胞浆+大的胞浆内空泡+突出的核仁

2.免疫表型：CD117+，CK7-（散在少+），Cathepsin K+，CD10+

3.分子特征：可有TSC1、TSC2、MTOR 基因改变

图21：嗜酸性空泡状肿瘤

图22：嗜酸性空泡状肿瘤

图23：嗜酸性空泡状肿瘤。肿瘤细胞CD10弥漫阳性表达

图24：嗜酸性空泡状肿瘤。肿瘤细胞Cathepsin K弥漫阳性表达

SDH（琥珀酸脱氢酶）缺陷型肾细胞癌

1.组织学形态：胞浆嗜酸、特征性胞质内小空泡或包涵体，细胞核小而圆，无明显核仁；细胞形成实性片状或囊性生长

2.免疫组化：SDHB表达缺失，CK7-，CD117-

3.分子特征：SDH 基因突变

图25：SDH（琥珀酸脱氢酶）缺陷型肾细胞癌。独特的细胞质内含物，含有嗜酸性或苍白絮状物质（粉染的包涵体）

图25：SDH（琥珀酸脱氢酶）缺陷型肾细胞癌。肿瘤细胞SDHB缺失表达

FH缺陷型肾细胞癌（低级别嗜酸性形态）

1.组织学结构：实性、巢状、腺泡状、管状、微囊状

2.细胞特征：丰富，嗜酸性，絮状/均质/空泡化/泡沫样/透明包涵体，核小而圆，无明显核仁（类似于SDH缺陷肾细胞癌或嗜酸细胞瘤）

3.免疫表型：FH蛋白表达缺失，2SC+，PAX8+,Vimentin+

4.分子改变：FH 胚系突变或体系突变

图26：FH缺陷型肾细胞癌（低级别嗜酸性形态）。

图27：FH缺陷型肾细胞癌（低级别嗜酸性形态）。肿瘤细胞FH缺失表达

图28：FH缺陷型肾细胞癌（低级别嗜酸性形态）。肿瘤细胞2SC弥漫阳性表达

低度恶性潜能的嗜酸性肾肿瘤，非特指

1.孤立性，散发性，嗜酸细胞性肾细胞肿瘤

2.使用严格的诊断标准排除了嗜酸细胞瘤和嫌色细胞肾细胞癌

3.排除其他实性胞质嗜酸肾肿瘤 (如上皮样血管平滑肌脂肪瘤、SDH缺陷肾细胞癌、FH缺陷型肾细胞癌、嗜酸细胞瘤样上皮样血管平滑肌细胞瘤、TFE3/TFEB重排肾细胞癌，嗜酸性实性和囊性肾细胞癌等），可诊断为“低度恶性潜能的嗜酸性肾肿瘤，非特指”

4.是一组异质性的肿瘤类别，不代表一个特定的肿瘤实体

5.有待进一步研究

 小结-胞浆嗜酸的低级别肾细胞肿瘤

1.肾嗜酸细胞瘤（CD117+,CK7-）

2.嫌色细胞肾细胞癌（CD117+,CK7-）

3.嗜酸性空泡状肿瘤（CD117+,CK7-）

4.低级别嗜细胞肿瘤(CD117- ,CK7+)

5.杂交性嗜酸细胞肿瘤(CK7部分+,CD117部分+，17p11.2/FLCN胚系突变)

6.低度恶性潜能的嗜酸性肾肿瘤，非特指

7.嗜酸性实性囊性肾细胞癌（CD117+,CK7-）

8.SDH缺陷型肾细胞癌（SDHB蛋白表达缺失，CD117-,CK7-）

9.FH缺陷型肾细胞癌（FH蛋白表达缺失，CD117-,CK7-）

（注：内容引自王朝夫教授总结）

参考文献及书籍：

1.WHO Classification of Urinary and Male Genital Tumours. 5th Edition.

2.Trpkov K. New developments in existing WHO entities and evolving molecular concepts: The Genitourinary Pathology Society (GUPS) update on renal neoplasia. Mod Pathol. 2021 Jul;34(7):1392-1424.

3.Hes O, Trpkov K. Do we need an updated classification of oncocytic renal tumors? : Emergence of low-grade oncocytic tumor (LOT) and eosinophilic vacuolated tumor (EVT) as novel renal entities. Mod Pathol. 2022 Sep;35(9):1140-1150.

4.Li J. Heterozygous germline FLCN mutation in Birt-Hogg-Dubé syndrome with bilateral renal hybrid oncocytic/chromophobe tumor and unilateral renal chromophobe cell carcinoma: a case report. J Cancer Res Clin Oncol. 2023 Jun;149(6):2319-2325.

5.Mikami S. Classification of solid renal tumor with oncocytic/eosinophilic cytoplasm: is hybrid oncocytic/chromophobe renal tumor a subtype of oncocytoma, chromophobe renal cell carcinoma, or a distinct tumor entity? Ann Transl Med. 2019 Dec;7(Suppl 8):S350.

6.Ruiz-Cordero R. Hybrid oncocytic/chromophobe renal tumors are molecularly distinct from oncocytoma and chromophobe renal cell carcinoma. Mod Pathol. 2019 Nov;32(11):1698-1707. doi: 10.1038/s41379-019-0304-y. Epub 2019 Jun 23. PMID: 31231128.