病例分享 | 乳腺颗粒细胞瘤一例

1病史：

女性，66岁，因“发现右腋窝肿块2月”入院。

2辅查：

乳腺超声:右侧乳尾部靠近右侧下见毛刺状小肿块影，邻近见迁曲血管影，两侧乳腺星多腺体型，腺体分布及退化欠均匀，见片状及结节样密度增高影，双乳未见恶性钙化及异常血管影，皮下脂肪层界限清晰。

影像考虑:右侧腋下近乳尾部肿块影( BIRADS分类:4类)，需警惕乳Ca，建议活检。

3组织病理活检

3.1大体肉眼观：右乳肿块:灰黄组织，2.8×2.5×2cm，切面见一灰白肿块，直径1.2cm，质中至硬，与周围组织分界欠清，未见明显出血及坏死。

3.2镜下观(图1-图6)：低倍镜下乳腺皮下，位于乳腺间质中见一边界欠清的结节，周围略呈放射状，累及周围脂肪，浸润性生长。中倍镜下，瘤细胞间为宽窄不等的纤维结缔组织分隔，呈巢状、片状或宽带状排列。高倍镜下，瘤细胞圆形或多边形，细胞核小、圆形，居中，染色质呈固缩状或空泡状，无异型性，也无核分裂象；胞质丰富，呈嗜伊红色细颗粒状，有时可见嗜伊红色小球。

图1 低倍镜下乳腺皮下，位于乳腺间质中见一边界欠清的结节，周围略呈放射状.

图2 中倍镜下，瘤细胞间为宽窄不等的纤维结缔组织分隔，呈巢状、片状或宽带状排列。

图3 瘤细胞圆形或多边形，细胞核小、圆形，居中，染色质呈固缩状或空泡状.

图4 高倍镜下，瘤细胞无异型性，也无核分裂象；胞质丰富，呈嗜伊红色细颗粒状。

图5 间质可观察到散在或明显散在聚集成团的淋巴细胞浸润.

图6 肿瘤细胞向脂肪浸润性生长。

3.3免疫组化及特殊染色：免疫组化示肿瘤细胞S100(+++)(图7)，CD68(PGM1)(+++)(图8)，NSE(+++)(图9)，Calretinin(+)，CK(-)，GFAP(-)，Inhibin-a(-)，NF(-)，PAS(+)。

图7 免疫组化示肿瘤细胞S100(+++)。

图8 免疫组化示肿瘤细胞CD68(PGM1)(+++)。

图9 免疫组化示肿瘤细胞NSE(+++)。

病理诊断：

(右侧)乳腺颗粒细胞瘤。

讨 论

01背景：

颗粒细胞瘤(granular cell tumor,GCT)是一种起源于外周神经的软组织肿瘤，绝大多数为良性。起初，Abrikossoff认为GCT是一种肌源性肿瘤，并于1926年首次将其描述为“颗粒细胞肌母细胞瘤”。随着免疫组织化学检测和电镜超微结构的观察，后来认为其起源于神经施万细胞。GCT发病部位广泛，以头颈部最多见，常位于皮肤及皮下，发生于乳腺的极其少见。乳腺GCT常常会模仿乳腺浸润性癌的生长方式，在影像学以及病理特征上非常容易误诊为原发性浸润性乳腺癌。

02乳腺颗粒细胞瘤的临床病理特征

2.1临床特点

乳腺GCT发病年龄广，19~77岁均可发生，常见于绝经前女性，发生率约占乳腺肿瘤的0.1%，儿童及男性的发病率相对更低。乳腺GCT常表现为一侧乳房单发、无痛性肿物，极少数病例可多发。肿瘤可发生于乳房的任何部位，包括所有4个象限、腋窝和乳头，乳腺GCT好发于内下象限及锁骨上神经分布的内上象限。大多数乳腺GCT是无痛的，部分患者伴有乳房疼痛、瘙痒、皮肤增厚、皱缩、凹陷以及反应性淋巴结病等。临床检査可扪及不规则质硬的结节,可引起皮肤下陷、乳头回缩或累及胸壁筋膜。

2.2影像学 

乳腺X线摄影图像上，乳腺GCT可显示边缘不规则、毛刺、星状等假恶性征象，易误诊为浸润性乳腺癌，但均不会出现钙化；乳腺GCT也可表现为边缘清晰、类圆形的高密度肿块，易误诊为乳腺纤维腺瘤。

MRI图像上，乳腺GCT可表现为在T1WI呈低或中等信号，在T2WI图像上也能以稍高信号显示出来；增强MRI表现为不同程度的强化，可表现为缓慢强化，也可表现为快速强化和边缘强化。

2.3病理学特征  

肉眼观：

GCT大体上，肿块呈灰白或灰褐色、质地均匀的结节，无明显包膜，边界清楚或不清,直径可达5 cm，一般无明显出血坏死及钙化。

镜下观：

形态学上，低倍镜下，乳腺GCT均没有明显包膜，肿瘤边界均不规则，分界不清，瘤组织侵及周围纤维及脂肪组织，呈浸润性生长，瘤组织呈巢簇状、片状、条索状排列，边界不清；肿瘤细胞被粗细不一的胶原纤维束分割，可分布于正常乳腺导管、腺泡及血管周围，间质可观察到散在或明显散在聚集成团的淋巴细胞及浆细胞浸润，高倍镜下，瘤细胞体积大，圆形或者多边形，胞质丰富，因胞质内大量溶酶体蓄积而呈嗜酸性颗粒状，细胞核小圆形、深染，位于胞质中央，核仁不明显，胞界不清，细胞较温和，核分裂少见，无肿瘤性坏死。肿瘤间质中可见少许色素沉积。部分病例可见瘤细胞包绕小神经或与周围神经束有移行。

免疫表型：乳腺GCT会特征性弥漫强阳性表达S-100，也常表达CD68、Vimentin、CEA、PGP9.5、NSE、TFE3和MITF，而myoglobin、lysozyme、HMB45、melan-A、GFAP、CK、ER、PR则为阴性，提示其神经源性。Ki-67增殖指数通常<20%。因此特殊染色PAS及D-PAS常阳性（由于颗粒细胞胞质内存在丰富的溶酶体可以耐淀粉酶消化），发生在其他脏器的部分GCT中S-100可以阴性表达，

细针穿刺细胞学检査时,颗粒状胞质和良性的细胞核提示GCT,但要除外乳腺癌,尤其是大汗腺癌以及组织细胞病变。由于GCT可与乳腺癌同时发生,因此在术中冷冻诊断时更要提高警惕。

分子遗传学：

乳腺GCT的分子遗传学研究极少。在72%的GCT中发现有ATP6AP1或ATP6AP2功能缺失性突变。

03鉴别诊断 

乳腺GCT主要应与以下肿瘤相鉴别：

（1）恶性颗粒细胞瘤:肿瘤常位于深部软组织(如肌内或腹/盆腔)及近期生长迅速这两点有助于恶性的诊断，肿瘤直径常>5cm。肿瘤至少在局部区域显示以下三种形态:瘤细胞核增大，染色质呈空泡状并可见明显核仁;瘤细胞显示一定的多形性:核质比增大，瘤细胞呈梭形，可见核分裂象(>5个/50HPF)，可见凝固性坏死。少数肿瘤内尚可见散在的多核瘤巨细胞。Fanburg-Smith 等在73例发生于软组织的恶性、非典型性和多中心性颗粒细胞瘤中检测了以下六个指标:肿瘤性坏死，梭形细胞，空泡状核及大核仁，核分裂象(>2个/10HPF,200倍)，高核质比和多形性。结果显示，46例满足上述3个或3个以上的形态而诊断为恶性颗粒细胞瘤，21例满足1个或2个上述形态而诊断为非典型性颗粒细胞瘤，6例仅显示灶性多形性而诊断为良性颗粒细胞瘤。Fanburg-Smith等提出的标准比较适用，具有较高的可重复性。但是，仍有极少数病例，如按照上述标准不能诊断为恶性，但临床上却出现复发和转移。有学者认为仍必须参考肿瘤的大小直径是否>5 cm、肿瘤的位置(深浅)、细胞核多形性、核仁明显、核分裂象增多、伴有坏死、局部复发等参数，并紧密结合临床生物学行为。

（2）乳腺小叶癌(组织细胞亚型):癌组织呈簇状、串珠样或单一细胞散在分布，也可围绕残余的乳腺导管呈同心圆或者靶环样排列，浸润性生长,瘤细胞胞质中等到丰富嗜酸性颗粒状或淡染，细胞异型性较明显，背景中可见到小叶原位癌的成分，免疫组化GATA3、GCDFP-15、ER、PR、CK、EMA常阳性，不表达CD68、CD63、NSE。

（3）乳腺富脂质癌:>90%的肿瘤细胞胞质内富含脂质呈透明泡沫状，其恶性程度高，约70%可发生同侧腋窝淋巴结转移，脂肪染色阳性，CK阳性有助于鉴别。

（4）纤维组织细胞瘤:肿瘤位于真皮内，由增生的梭形至组织细胞样细胞组成，病变周围可见特征性的被包裹的胶原纤维，被覆表皮增生且常伴有基底细胞色素沉着，免疫组化FIA、CD163、CD68常阳性，S-100、CD34阴性。

（5）炎症反应性组织细胞增生:乳房穿刺后、放化疗后或者脂肪组织坏死等都可以引起反应性的组织细胞增生，表达CD68、CD163，不表达S-100。

（6）乳腺伴大汗腺分化的癌:癌细胞胞质丰富、空泡状或嗜酸性颗粒状，核仁明显，类似于大汗腺，细胞异型性显著，核分裂象多见，背景中常伴有大汗腺型导管原位癌，表达乳腺源性标记物GCDFP-15及AR,ER和PR常阴性，不表达CD68。

（7）乳腺嗜酸细胞癌:由70%以上嗜酸细胞构成，瘤细胞呈实性片状、岛状或者巢状，胞质丰富、嗜酸性，核分裂象少见，CK、GCDFP-15、HER2及线粒体染色常阳性。

（8）乳腺恶性黑色素瘤:瘤细胞可呈上皮样、梭形细胞、透明细胞或者横纹肌样，具有多种生长模式，核具有多形性、核深染、染色质粗糙，可见显著的嗜酸性大核仁及色素沉积，核分裂象多见，免疫组化不同程度表达HMB45、melan-A.MITF、S-100、SOX10等，不表达CK及CD68。

（9）腺泡状软组织肉瘤:多边形大细胞排列成假腺泡状，瘤巢周围为宽窄不一的纤维间隔及丰富的毛细血管网，瘤细胞胞质丰富、嗜酸性颗粒状，免疫组化TFE3核常阳性，不表达S-100、CD68。

（10）神经内分泌癌:瘤细胞呈器官样排列,可见丰富的毛细血管,胞质内可见嗜酸性颗粒,电镜下可见神经内分泌颗粒。Cg A和Syn阳性可与GCT鉴别。

04治疗及预后 

乳腺GCT几乎均为良性,手术完整切除肿物后很少出现复发及转移，如局部切除不完整容易复发，但也有极少数恶性病例报道（提示恶性的特征包括:直径>5 cm、细胞核多形性、核仁明显、核分裂象增多、伴有坏死、局部复发）,可有淋巴结转移，需行同侧腋窝淋巴结清扫，恶性和复发的乳腺GCT需广泛切除，出现局部或远处转移的乳腺GCT预后相对较差。

*本文（包括图片）均为作者投稿， 仅供行业交流学习用，不作为医疗诊断依据。

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