Molecular Psychiatry：酸性鞘磷脂酶活性揭示新的用于治疗精神分裂症的抗精神病药物治疗策略

精神分裂症是一种慢性而严重的精神障碍，目前主要通过抗精神病药物（APDs）进行治疗。然而，现有药物仅对部分患者有效，并且可能带来认知损害等副作用。近年来的研究表明，鞘磷脂代谢异常可能在精神分裂症的发病机制中发挥重要作用。本文通过分析精神分裂症患者的基因多态性和大脑基因表达，发现SMPD1和SMPD3基因（分别编码酸性鞘磷脂酶ASM和中性鞘磷脂酶2 NSM）与精神分裂症相关。

该研究通过人类基因组关联研究（GWAS）分析，发现与精神分裂症相关的鞘磷脂基因SMPD1和SMPD3。通过与脑组织的基因表达数据比较，发现SMPD1基因在前额皮层的表达显著下降。这一发现指向了SMPD1和SMPD3基因在精神分裂症中的潜在作用，尤其是前额皮层区域可能在此过程中发挥重要作用。

图1：编码鞘脂调节酶中性鞘磷脂酶（NSM）和酸性鞘磷脂酶（ASM）的基因与人类精神分裂症的关系

本研究在安非他命诱导的精神病大鼠模型中进行实验，观察到短期氯丙噻吨（HAL）治疗能够显著改善大鼠的精神病样行为，特别是在运动过度和预刺激抑制的实验中。氯丙噻吨治疗后，大鼠的活动水平恢复正常，焦虑和运动表现也得到了显著改善。此外，研究还发现，精神病诱导后，前额皮层和纹状体区域的ASM活性明显增加，而KARI201的使用能够有效抑制这种活性，从而逆转精神病样行为。不同于HAL治疗，KARI201不会引起运动功能的衰退或认知损害，表明它可能是一种具有更低副作用的治疗选择。

图2：短期氯丙噻吨治疗对精神病样行为和鞘磷脂酶活性的影响

研究进一步分析了鞘磷脂代谢在精神病状态下的变化，发现PFC中某些鞘磷脂种类的水平发生显著下降，这些变化与HAL治疗效果密切相关。然而，KARI201治疗未能完全恢复这些鞘磷脂的水平，提示不同的治疗方法可能通过不同的途径影响鞘磷脂代谢。长期治疗氯丙噻吨时，鞘磷脂的代谢和精神病症状的反应呈现出一定的复杂性。

总之，本研究揭示了精神分裂症与鞘磷脂代谢异常的潜在联系。通过靶向ASM活性，新的治疗策略不仅能够有效缓解精神病症状，还能减少常见的副作用，提供了精神分裂症治疗的新方向。

原始出处：

Chestnykh D, Mühle C, Schumacher F, et al. Acid sphingomyelinase activity suggests a new antipsychotic pharmaco-treatment strategy for schizophrenia. Mol Psychiatry. 2025;28(1):12-23. https://doi.org/10.1038/s41380-025-02893-6