Molecular Psychiatry：治疗抵抗型精神分裂症的遗传风险与健康个体中多巴胺合成能力和D2/3受体可用性的对应变化

多巴胺系统功能障碍被认为是精神分裂症的标志之一，几乎所有的一线抗精神病药物都以阻断多巴胺D2受体为目标。然而，大约四分之一的患者对这些药物没有显著反应，被归类为治疗抵抗型精神分裂症（TRS）。在精神分裂症患者中，纹状体内突触前多巴胺合成能力普遍升高，但在治疗抵抗患者中却发现相反的模式，即合成能力下降。关于这种差异是否源于临床因素（如药物作用）或反映不同的病因学机制尚不明确。本研究通过分析无精神疾病的健康个体的遗传数据和多巴胺正电子发射断层扫描（PET）成像，探讨TRS的遗传风险与多巴胺系统功能之间的关系。

本研究包括202名18至59岁的健康成人，其中187人参与了[18F]-FDOPA PET成像，用于测量突触前多巴胺合成能力，104人参与了[18F]-fallypride PET成像，用于测量D2/3多巴胺受体的可用性。所有参与者均为欧洲血统，无精神或神经疾病史。基因型数据通过Illumina芯片获得，并计算了TRS和非TRS（普通精神分裂症）相关的多基因风险评分（PRS）。采用线性模型分析遗传风险评分与多巴胺相关指标的关系，控制变量包括年龄、性别和群体分层。

图1：[18F]-FDOPA摄取率（Ki）结果

研究结果显示，非TRS多基因风险评分与纹状体整体多巴胺合成能力呈正相关，特别是在感觉运动纹状体中（p = 0.018）。相反，TRS多基因风险评分与整体纹状体多巴胺合成能力呈显著负相关（p = 0.011），这一效应在控制非TRS风险评分后仍然显著。分区分析显示，TRS风险评分与关联纹状体、感觉运动纹状体以及边缘纹状体的合成能力均呈负相关。后续体素级分析定位到双侧背侧壳核（putamen）的显著聚集点。

非TRS风险评分未显著影响D2/3受体可用性，无论是在纹状体还是丘脑区域。然而，TRS多基因风险评分与整体丘脑D2/3受体可用性呈负相关（p = 0.015），这一效应在控制非TRS风险评分后依然显著。进一步分析显示，TRS风险评分与多个丘脑子区的D2/3受体可用性降低相关，包括内侧背丘脑、中外侧腹丘脑和枕丘脑。这些发现提示，TRS风险可能通过影响丘脑-纹状体多巴胺通路的功能实现其遗传效应。

图2：[18F]-fallypride结合潜能（BPND）结果

本研究首次在健康个体中揭示了TRS和非TRS遗传风险对多巴胺系统的相反影响模式：非TRS风险与较高的纹状体多巴胺合成能力相关，而TRS风险则与较低的合成能力相关。此外，TRS风险还与丘脑D2/3受体可用性降低相关。这些结果支持了TRS具有独特的分子机制，与非TRS的多巴胺通路改变显著不同，为治疗抵抗的病理生理学提供了新见解。未来需要进一步研究这些多巴胺系统变化是否能够用于临床亚组的划分和治疗方案的制定。

文献出处：
Eisenberg DP, Blackman RK, Tietcheu MG, et al. Genetic risk for treatment resistant schizophrenia and corresponding variation in dopamine synthesis capacity and D2/3 receptor availability in healthy individuals. Molecular Psychiatry. 2024. doi:10.1038/s41380-024-02873-2.