Schizophrenia：沙诺美林与氯托斯品治疗精神分裂症的疗效：三项5周随机双盲对照试验的汇总结果

本研究基于三项称为EMERGENT的关键性临床试验，评估沙诺美林和氯托斯品复合治疗（KarXT）对精神分裂症的疗效。该复合药物通过靶向M1和M4乙酰胆碱受体，避免了传统抗精神病药物通过D2多巴胺受体途径引起的运动和代谢副作用。这些试验的汇总分析为该药物在不同患者亚组的疗效提供了进一步证据，尤其适用于因急性症状加重而住院的患者。

本研究汇总了EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3三项5周随机、双盲、安慰剂对照试验的数据。试验参与者为18-65岁，符合DSM-5中精神分裂症的诊断标准，且在筛查前两个月内有急性精神病症状加重的情况。符合入选标准的患者在试验开始前须停用其他抗精神病药物至少一周。试验随机分配患者接受KarXT或安慰剂治疗，并在整个试验期间逐步调整剂量，最大剂量为每日两次，每次125毫克沙诺美林和30毫克氯托斯品。主要疗效评估指标是正负症状量表（PANSS）总分的变化，次要指标包括PANSS分量表和临床总体印象-严重性量表（CGI-S）评分的变化。

图1：患者分组和试验处理流程图

本研究采用了重复测量的混合模型（MMRM）对主要终点进行分析，调整了年龄、性别、试验等混杂因素。同时，对不同亚组进行了效能评估，包括年龄、性别、种族、身体质量指数（BMI）等，以评估不同特征对治疗效果的影响。结果响应分析中定义了PANSS总分减少≥30%为响应者，此外还分析了CGI-S评分的改善。

表1：修改意向治疗（mITT）人群的基线人口统计学和特征

汇总分析显示，KarXT组在第5周的PANSS总分较基线显著下降，较安慰剂组多减少9.9分（95%置信区间为-12.4到-7.3；p<0.0001），效应量为0.65。此外，KarXT在所有次要疗效指标上也表现出显著改善，包括PANSS阳性症状分量表下降3.2分（效应量0.67），PANSS阴性症状分量表下降1.7分（效应量0.40），Marder阴性因子下降2.0分（效应量0.42），以及CGI-S评分下降0.6分（效应量0.63）。这些改善从试验第2周开始显现，并在第5周时达到统计显著性。

在响应分析中，KarXT组达到PANSS总分改善≥30%的患者比例为41.4%，显著高于安慰剂组的20.9%（p<0.0001）。另外，CGI-S评分改善1分及以上的患者比例也显著高于安慰剂组。亚组分析显示，KarXT的疗效在各亚组（如不同年龄、种族和BMI）中普遍保持一致，唯一的例外是拉丁裔患者亚组，因样本量较小未达显著差异。

表2：第5周时的主要疗效指标和次要疗效指标的变化值

本研究结果进一步证实了沙诺美林和氯托斯品复合药物在缓解精神分裂症状方面的显著疗效。该疗法不仅在PANSS总分和CGI-S评分上表现出稳定的改善效果，并且在亚组中也表现出广泛的适用性。与传统抗精神病药物不同，KarXT未引起D2受体相关副作用，而是通过乙酰胆碱M1/M4受体通路发挥作用，这为未来精神分裂症的治疗提供了新的方向。尽管试验显示出良好的短期效果，但在未来仍需更长期的研究来评估KarXT的长期疗效和安全性。此外，与其他抗精神病药物的直接对比研究也有助于全面了解其优势和局限。

原始出处：

Kaul I, Sawchak S, Claxton A, et al. Efficacy of xanomeline and trospium chloride in schizophrenia: pooled results from three 5-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, EMERGENT trials. Schizophrenia. 2024;10:102. doi:10.1038/s41537-024-00525-6