论著|多种炎症标志物对脑出血不良预后预测能力的比较研究

摘 要

目的  探究脑出血患者多种炎症标志物与预后的关系，并比较多种炎症标志物的预测能力。

方法  回顾性分析2015年1月1日至2023年3月31日在南昌大学第一附属医院神经内科收治的脑出血患者，根据脑出血后90 d的改良Rankin量表（modified Rankin scale, mRS）评分，将其分为预后良好组（mRS评分 ≤ 2分）和预后不良组（mRS评分 ≥ 3分）。比较两组的一般信息、检验、检查和随访资料，其中炎症标志物包括中性粒细胞与淋巴细胞比（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）、血小板与淋巴细胞比（platelet to lymphocyte ratio, PLR）、单核细胞与高密度脂蛋白比（monocyte to high-density lipoprotein ratio, MHR）、系统性炎症反应指数（systemic inflammatory response index, SIRI）、全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）、白细胞计数与平均血小板体积比（white blood cell count to mean platelet volume ratio, WMR）、淋巴细胞与单核细胞比（lymphocyte to monocyte ratio, LMR）、全身凝血炎症指数（systemic coagulation-inflammation index, SCI）。采用单因素及多因素逻辑回归分析方法分析脑出血后不良预后的预测因子，并构建受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线来比较其预测能力。

结果  本研究总共入组510例脑出血患者，其中预后良好组297例（58.2%），预后不良组213例（41.8%）。基线资料的比对显示与预后良好的患者相比，预后不良的患者在入院时具有更高水平的白细胞、中性粒细胞、高密度脂蛋白、纤维蛋白原、NLR、PLR、SIRI、SII、WMR；基线血肿体积和基线水肿体积较大，脑叶出血比例更高，年龄更大，更低水平的血小板、淋巴细胞、LMR和SCI，差异均有统计学意义（P<0.05）。多元logistic回归结果显示NLR（OR: 1.081, 95%CI: 1.032~1.1131, P=0.001）、SIRI（OR: 1.089, 95%CI: 1.014~1.169, P=0.019）、SII（OR: 1.000, 95%CI: 1.000~1.001, P=0.011）、WMR（OR: 2.627, 95%CI: 1.267~5.445, P=0.009）为脑出血后患者预后不良的独立危险因素。ROC曲线结果表明，在预测脑出血患者的不良预后方面，NLR的曲线下面积（area under curve，AUC）值[0.729（95%CI: 0.685~0.774）]大于SIRI [0.692（95%CI: 0.645~0.738）]、SII [0.688（95%CI: 0.641~0.735）]和WMR [0.65（95%CI: 0.602~0.698）]，提示NLR预测能力最强。

结论  NLR、SIRI、SII、WMR为脑出血后患者预后不良的独立危险因素，而NLR的预测能力优于其他炎症标记物。

关键词 脑出血；预后不良；炎症标记物；预测能力；中性粒细胞与淋巴细胞比值；系统性炎症反应指数；全身免疫炎症指数；白细胞计数与平均血小板体积比

脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）是第二常见的中风类型，约占所有中风患者的27.9%，具有发病率高、死亡率高及预后差的特点^[1-2]。脑出血后不良预后的预测因素主要包括年龄、基线血肿体积、血肿扩大、脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）、血肿周围水肿（perihematomal edema, PHE）扩大、脑出血位置和格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale, GCS）等^[3-4]。此外，有明确证据阐明了炎症和免疫反应在脑出血病理生理过程中起到了关键作用，并与血肿扩大、发生全身并发症有关^[5-7]。近年来的研究表明中性粒细胞与淋巴细胞比（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）、血小板与淋巴细胞比（platelet to lymphocyte ratio, PLR）、淋巴细胞与单核细胞比（lymphocyte to monocyte ratio, LMR）、单核细胞与高密度脂蛋白比（monocyte to high-density lipoprotein ratio, MHR）、全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）、系统性炎症反应指数（systemic inflammatory response index, SIRI）、全身凝血炎症指数（systemic coagulation-inflammation index, SCI）和白细胞计数与平均血小板体积比（white blood cell count to mean platelet volume ratio, WMR）作为新兴的炎症标志物，参与了多种急性心脑血管疾病（如脑出血、脑梗死、急性冠脉综合征和主动脉夹层等疾病），并与不良结局相关^[5, 8-16]。

尽管存在多种炎症指标，但是目前预测脑出血不良预后的最佳炎症指标尚不明确。所以，为了确定潜在的治疗靶点并有效改善患者预后，寻找最佳炎症预测因子尤为重要。因此，本研究主要探究脑出血患者多种炎症标志物与预后之间的关系，并比较了其预测能力，旨在确定脑出血后不良预后的最佳炎症预测因子。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2015年1月1日至2023年3月31日在南昌大学第一附属医院神经内科住院的脑出血患者，根据纳入及排除标准筛选患者，收集所有患者的基本信息、临床数据、实验室数据和影像学数据。所有程序均已获得南昌大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄≥18岁；②发病24 h内入院；③发病24 h内完成基线颅脑CT；④确认为幕上脑出血与临床症状相符。排除标准：①继发性脑出血（凝血功能障碍、外伤、肿瘤、中枢神经系统感染、动脉瘤、烟雾病、动静脉畸形等）；②原发性脑室内出血；③进行脑出血相关外科手术；④缺乏完整的影像学、实验室或随访资料。

1.3 数据收集和定义 收集并记录患者的人口学特征、临床、实验室及影像学资料，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、入院时收缩压、舒张压、GCS评分、基线CT血肿和水肿量、脑出血位置、白细胞计数（white blood cell, WBC）、红细胞计数（red blood cell, RBC）、平均血小板体积（mean platelet volume, MPV）、中性粒细胞计数（neutrophil, NEU）、淋巴细胞计数（lymphocyte, LY）、单核细胞计数（monocyte, MO）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol, HDL-c）、纤维蛋白原、SII、NLR、PLR、LMR、MHR、WMR、SCI、SIRI。

SIRI、SII、SCI计算公式如下：SIRI （×10⁹/L） =中性粒细胞计数（×10⁹/L）×单核细胞计数（×10⁹/L）/淋巴细胞计数（×10⁹/L）^[17]；SII（×10⁹/L）=中性粒细胞计数（×10⁹/L）×血小板计数（×10⁹/L）/淋巴细胞计数（×10⁹/L）^[5]；SCI=血小板计数（×10⁹/L）×纤维蛋白原（g/L）/白细胞计数（×10⁹/L）^[9]。

1.4 随访与分组

1.4.1 随访

所有出院患者均由专业人员通过电话、短信和门诊就诊进行定期随访。

1.4.2 分组

采用mRS评分评估患者的预后。患者出院后90 d mRS评分≥3分为预后不良组；mRS评分≤2分为预后良好组^[18]。

1.5 影像资料 使用半自动测量方案测量基线CT中基线血肿和PHE体积^[19]。两位专业医生在不知道临床数据的情况下，使用Syngo.via VB20软件中的感兴趣区模块在轴位切片中勾勒出血和PHE的边界，然后在检查了每个三维平面的病变后调整边界。PHE区域应比对侧相同区域更低密度。

1.6 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的连续变量用均数±标准差（±s）表示，非正态分布的变量采用M（Q_L，Q_U）表示，分类变量用频率（%）表示。对连续变量采用t检验或Mann-Whitney U检验，对分类变量采用χ²检验或Fisher确切概率法比较两组基线特征。采用logistic回归模型分析危险因素与预后不良的关系。构建ROC曲线，计算AUC和约登指数（Youden index），确定脑出血后预后不良的最佳预测因子截止点。检验水准α=0.05。

2 结果

本研究共纳入510例脑出血患者。其中包括342例（67.1%）男性和168例（32.9%）女性，平均年龄为（62.27±12.88）岁。共有213例（41.8%）患者在ICH后3个月内出现不良预后。单因素分析结果显示：与预后良好的患者相比，预后不良的患者在入院时具有更高水平的白细胞（P<0.001）、中性粒细胞（P<0.001）、高密度脂蛋白（P=0.011）、纤维蛋白原（P=0.002）、NLR（P<0.001）、PLR（P<0.001）、SIRI（P<0.001）、SII（P<0.001）、WMR （P<0.001）；基线血肿体积（P<0.001）和基线水肿体积（P<0.001）较大，脑叶出血比例更高（P=0.041），年龄更大（P<0.001），更低水平的血小板（P=0.015）、淋巴细胞（P<0.001）、LMR （P<0.001）和SCI（P<0.001）（表1）。

Tab.1  Comparison of baseline characteristics between the favorable outcomes group and the poor outcomes group

表1   预后良好组和预后不良组的基线特点比较

注：1）预后良好组与预后不良组比较P<0.05差异有统计学意义。IQR，四分位数间距；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；PLR，血小板与淋巴细胞比值；LMR，淋巴细胞与单核细胞比值；MHR，单核细胞与高密度脂蛋白比值；SCI，全身凝血炎症指数；SIRI，系统性炎症反应指数；SII，全身免疫炎症指数；WMR，白细胞计数与平均血小板体积比。

在调整年龄、GCS评分、脑出血位置、入院时脑血肿量和水肿量后，多元logistic回归分析结果显示NLR（OR: 1.081, 95%CI: 1.032~1.1131, P=0.001）、SIRI（OR: 1.089, 95%CI: 1.014~1.169, P=0.019）、SII（OR: 1.000, 95%CI: 1.000~1.001, P=0.011）、WMR（OR: 2.627, 95%CI: 1.267~5.445, P=0.009）为脑出血后患者预后不良的独立危险因素（表2）。

Tab.2  Multivariate logistic regression analysis of risk factors for poor outcomes in patients with ICH

表2   预后不良危险因素的多因素logistic回归分析

注：1）调整年龄、GCS、脑出血位置、入院时脑血肿量和水肿量。P<0.05为差异有统计学意义。OR，优势比；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；PLR，血小板与淋巴细胞比值；LMR，淋巴细胞与单核细胞比值；SCI，全身凝血炎症指数；SIRI，系统性炎症反应指数；SII，全身免疫炎症指数；WMR，白细胞计数与平均血小板体积比。

使用ROC曲线比较这些独立预测因子在ICH患者中预测不良预后的能力。结果显示：NLR、SIRI、SII、WMR的AUC分别为0.729（95%CI: 0.685~0.774）、0.692（95%CI: 0.645~0.738）、0.688（95%CI: 0.641~0.735）和0.65（95%CI: 0.602~0.698）。其中，在预测ICH患者的不良预后方面，NLR的AUC优于其他预测因子（表3）。

Tab.3  Comparison of the predictive abilities of risk factors for poor outcomes in patients with ICH

表3   预后不良危险因素预测能力的比较

注：P<0.05为差异有统计学意义。NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；SIRI，系统性炎症反应指数；SII，全身免疫炎症指数；WMR，白细胞计数与平均血小板体积比。

3 讨论

本研究的主要创新之处是对脑出血患者入院后多种炎症指标（NLR、PLR、LMR、MHR、SCI、SIRI、SII和WMR）与预后不良的相关性进行综合分析，并比较这些炎症指标对预后的预测能力。本研究结果显示NLR、SIRI、SII、WMR为脑出血后患者预后不良的独立危险因素，而NLR的预测能力优于其他炎症因子。

全身性炎症反应在ICH的病理生理过程中起着至关重要作用^[20]。ICH一旦发生，血肿内的纤维蛋白原、凝血酶、血红蛋白和其他物质激活小胶质细胞和星形胶质细胞，进而诱导巨噬细胞和T淋巴细胞浸润，随后导致炎症因子、趋化因子、Toll-4以及自由基等免疫调节分子的释放，它们通过核转录因子-кB（NF-кB）相互协调，破坏血脑屏障，进而造成继发性脑损伤^{[4, 10, 21]}。而在外周血液循环中，中性粒细胞、单核细胞和NK细胞等免疫炎性细胞被迅速激活，并通过破碎的血脑屏障渗透到血肿周围组织^[7, 22]。脑出血后颅内外的多种炎症免疫介质以及血细胞代谢产物和凝血级联介质（特别是凝血酶）共同参与，促进了脑出血后继发性脑损伤^[23-24]，继而影响患者的功能预后。

经典炎症因子在炎症过程中发挥着不同的作用，如中性粒细胞主要启动炎症，淋巴细胞对炎症具有调节作用，单核细胞通过与血小板和内皮细胞相互作用参与炎症和血栓形成^[25]。近年来，越来越多新的联合炎症指数出现，如SII、NLR、PLR、LMR、MHR、WMR、SCI和SIRI等。有研究表明血液中NLR^[11]、PLR^[8]及LMR^[13]和脑出血患者不良预后独立相关。也有研究阐明，升高的MHR可以独立预测缺血性卒中及短暂性脑缺血发作患者的死亡和不良结局^[15]。同时，由血小板、中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞计数得出的SIRI及SII是一种新的系统性炎症标志物，是反映脑卒中后全身炎症反应的指标^[10]。早期SII指数也被证明是幕上自发性脑出血患者出院时预后不良的独立预测因子^[5]。而SIRI已被确定为多种肿瘤的独立预后指标，并可预测动脉瘤性蛛网膜下腔出血的风险。升高的SIRI则被证明与更高的死亡率、败血症和脑卒中患者预后不良有关，是预测脑卒中预后的一种炎症因子^[16]。而全身凝血炎症指数（SCI）反映了凝血和炎症途径，是主动脉夹层患者短期死亡率的良好预测指标^[9]。WMR被认为是一种有前景的生物标志物，已被证明是急性冠状动脉综合征的预后炎症生物标志物^[12]，与脑卒中严重程度显著相关，是预测急性脑梗死预后的重要指标^[14]。联合炎症指数相比于单个炎症细胞，他们可以避免因为测量结果受到不同条件（如水合和脱水）的影响带来的一些偏差，可以更准确地反映脑出血后发生的炎症反应的复杂性^[5, 25]。

国内外学者的研究结果表明升高的SIRI^[26]、SII^[5]和NLR^[25]是脑出血后预后不良的预测因子，这与本研究结果是一致的。同时，本研究结果也发现WMR和脑出血预后不良独立相关。WMR已被证明是缺血性心脑管疾病（如急性缺血性脑卒中和急性冠脉综合征）预后的预测炎症因子^[12, 14]。但目前尚未有与脑出血预后关系的报告，本研究结果可能对未来脑出血炎症预测因子及相关治疗提供新的思路。另外，通过构建ROC曲线来比较不同炎症预测因子的预测能力，本研究得出NLR相对于SIRI、SII、WMR具有更好的预测能力，在未来或许需要更大型多中心前瞻性队列来论证。

虽然本研究有一些新发现，但也有一些局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，患者为单一种族背景，存在患者选择偏倚和统计分析偏倚的可能。其次，没有动态监测这些炎症标志物的水平变化。未来的研究应进一步招募多中心、多民族的患者，以确定炎症标志物动态变化与脑出血预后之间的相关性。

综上，NLR、SIRI、SII、WMR为脑出血后患者预后不良的独立危险因素，而NLR的预测能力优于其他炎症标志物。

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DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2025.02.006